Naldebain per il controllo del dolore post-cesareo

Una gestione inadeguata del dolore postoperatorio può portare a disagio fisico e psicologico nei pazienti, nonché influire sulla guarigione delle ferite chirurgiche e aumentare il rischio di sviluppare delirio postoperatorio ed eventi cardiopolmonari e tromboembolici. Un forte dolore postoperatorio può anche portare allo sviluppo di dolore cronico, che a sua volta può portare a un uso prolungato di oppioidi e a un aumento dei costi sanitari. Sebbene recentemente siano stati implementati percorsi e strategie cliniche, compresa l'introduzione del programma ERAS (Enhanced Recovery After Surgery) e dell'analgesia multimodale (MMA), i tassi di inadeguata gestione del dolore postoperatorio rimangono al 40-56,4% nella popolazione chirurgica generale e i tassi di prevalenza del dolore persistente dopo operazioni importanti possono arrivare fino al 50%. La CPSP è associata a un maggiore uso di analgesici, alla restrizione delle attività della vita quotidiana, a effetti significativi sulla qualità della vita e a un maggiore utilizzo dell'assistenza sanitaria.

Secondo l'indagine dell'OMS del 2004, i parti cesarei rappresentano fino all'8% di tutte le procedure chirurgiche. A Taiwan, circa il 35,9% dei neonati è stato partorito con taglio cesareo tra il 2016 e il 2019, pari a 68.000 tagli cesarei all'anno. È stato riportato che l'incidenza di CPSP dopo il parto cesareo varia dall'1% al 18% fino a 1 anno dopo l'operazione. Più specificamente, un sondaggio nazionale statunitense ha riportato che il 79% delle madri che hanno ricevuto un taglio cesareo ha riferito di aver provato dolore nel sito di incisione nei primi due mesi e il 18% ha avuto dolore persistente almeno 6 mesi dopo l'operazione. Dopo l'incisione chirurgica della parete addominale e degli organi viscerali, i neuroni sensoriali efferenti avviano la cascata di cambiamenti neurochimici che attivano e sensibilizzano i nocicettori periferici e i neuroni del corno dorsale spinale, portando a sensibilizzazione periferica e centrale e a uno stato iperalgesico. Con una gestione del dolore inadeguata dopo l'operazione o un processo di guarigione prolungato, l'attivazione prolungata del sistema pronocicettivo provoca iperalgesia e allodinia. Gli insulti chirurgici e il danno agli assoni dei neuroni possono anche attivare reazioni infiammatorie e immunitarie regionali al rilascio di neurotrasmettitori nel midollo spinale per produrre ipersensibilità e attività neurale ectopica e infine contribuire allo sviluppo di sensibilizzazione centrale e CPSP.

All'inizio di 3-6 mesi, la ferita incisionale e l'addome sono la posizione più comunemente segnalata di dolore persistente e la sensazione spiacevole si sposta alla schiena o alla parte bassa della schiena a 12 mesi dopo il parto e il dolore cronico può avere un impatto significativo sulla qualità della vita, poiché un quinto dei pazienti lamenta dolore da moderato a molto grave. Uno studio osservazionale prospettico ha rilevato che la presenza di CPSP dopo taglio cesareo ha avuto un impatto negativo sull'attività quotidiana, sul lavoro normale, sulle relazioni sociali, sullo stato psicosomatico e sulla depressione postpartum delle madri a 3-6 mesi dopo il parto. Uno studio descrittivo su 60 donne dopo il parto sottoposte a taglio cesareo ha suggerito che la presenza di dolore postoperatorio ha ridotto significativamente la disponibilità all'allattamento al seno e alla cura del bambino. Rapporti precedenti hanno identificato diversi importanti fattori di rischio per lo sviluppo di CPSP dopo taglio cesareo, tra cui precedente parto cesareo, depressione o ansia preoperatoria, stato economico della società inferiore, durata più lunga dell'intervento chirurgico e uso dell'anestesia generale. Ancora più importante, prove sostanziali indicano che supporta il concetto generale secondo cui una maggiore gravità del dolore acuto dopo il taglio cesareo è associata a un rischio significativamente più elevato di transizione del dolore acuto al CPSP. Pertanto, una gestione del dolore ottimale ma adeguata dopo il taglio cesareo è importante per migliorare l'assistenza postpartum, accelerare il recupero dopo l'intervento chirurgico, migliorare la mobilizzazione precoce e prevenire lo sviluppo di CPSP.

L'analgesia multimodale (MMA) è il principio fondamentale per la gestione del dolore dopo il parto cesareo, compresa l'analgesia epidurale, l'uso di oppioidi intratecali a lunga durata d'azione (ad es. morfina) e farmaci aggiuntivi (paracetamolo e farmaci antinfiammatori non steroidei). La morfina intratecale è considerata il farmaco gold standard single-shot per il dolore post-cesareo, fornendo un adeguato effetto analgesico fino a 14-36 ore dopo l'operazione. Il posizionamento di un catetere epidurale può essere utilizzato per l'anestesia epidurale durante il taglio cesareo e le infusioni epidurali continue di oppioidi o combinate con anestetico locale dopo il taglio cesareo possono determinare un effetto analgesico di alta qualità per il dolore postpartum e postoperatorio. Rispetto alla sola morfina intratecale (ITM), i livelli dei punteggi del dolore sia a riposo che durante la mobilizzazione erano significativamente ridotti nelle donne che avevano ricevuto analgesia epidurale controllata dal paziente (PCEA) durante il secondo giorno dopo il taglio cesareo. Anche l'incidenza di nausea e vomito postoperatori era significativamente inferiore nel gruppo PCEA. Uno studio di controllo randomizzato più recente ha riportato che la combinazione di PCEA con ITM ha fornito una migliore analgesia post-cesareo rispetto al solo ITM. Sebbene la PCEA fornisca un migliore effetto analgesico controllato dal paziente, in particolare la gestione del dolore episodico intenso o del dolore durante la mobilizzazione, la PCEA comporta alcune preoccupazioni cliniche che ne impediscono l'ampio utilizzo nella gestione del dolore dopo il taglio cesareo. Il corretto posizionamento del catetere epidurale per un'efficace gestione del dolore postoperatorio è più impegnativo dal punto di vista tecnico e la puntura durale accidentale è associata ad un aumentato rischio di cefalea post-puntura durale (PDPH). La complicanza più comune della PCEA è la ritenzione urinaria, soprattutto quando si utilizzano alte concentrazioni di anestetico locale. L'incidenza complessiva dell'ematoma epidurale e dell'ascesso epidurale è stata rispettivamente di 1 caso su 168.000 e 1 caso su 145.000 donne. La cosa più grave è che l'iniezione intratecale non intenzionale di grandi dosi di anestetico locale può provocare blocchi spinali alti, portando a compromissione respiratoria, e l'iniezione endovenosa non intenzionale di anestetici locali può causare grave tossicità sistemica, comprese convulsioni e arresto cardiaco. Pertanto, lo sviluppo di una strategia analgesica sicura, opportunamente gestita e di lunga durata, che funge da modalità di controllo del dolore di base fino a diversi giorni dopo il taglio cesareo, dovrebbe fornire vantaggi clinicamente benefici nella gestione del dolore postoperatorio acuto e nella prevenzione dello sviluppo di CPSP nelle donne dopo il parto.

La nalbufina è un oppioide sintetico agonista-antagonista con proprietà analgesiche che agisce sull'antagonismo del recettore μ e sull'agonismo del recettore κ introdotto per uso medico nel 1979. La nalbufina ha la stessa potenza della morfina per alleviare il dolore, ma è associata a meno nausea, prurito e depressione respiratoria rispetto alla morfina a causa del suo effetto sul recettore κ. Poiché è anche un debole antagonista del recettore μ, la nalbufina riduce gli effetti collaterali, in particolare la depressione respiratoria senza perdita di analgesia, se combinata con potenti oppioidi. L'altro grande vantaggio clinico della nalbufina è il minor rischio di abuso e morte grazie al suo effetto massimo di analgesia e soppressione respiratoria. La nalbufina è uno degli oppioidi somministrati per via sistemica che può essere utilizzato in modo sicuro e ridurre efficacemente il dolore incisionale e il dolore crampiforme uterino nelle donne dopo taglio cesareo. L'allattamento al seno è consentito anche quando la nalbufina viene somministrata alla madre per il trattamento del dolore postpartum, poiché la biodisponibilità orale molto bassa della nalbufina e la relativa dose infantile è pari allo 0,59+/-0,27% della dose giornaliera materna aggiustata in base al peso. Tuttavia, l'uso clinico della nalbufina per il controllo del dolore post taglio cesareo è limitato dalla durata d'azione relativamente breve di circa 2-6 ore dopo l'iniezione sistemica.

Naldebain® è un profarmaco della nalbufina, che è stato approvato dalla FDA di Taiwan nel 2017. Naldebain® è un sebacato dinalbufina a rilascio prolungato e viene rapidamente idrolizzato dal tessuto di esterasi plasmatica per rilasciare nalbufina. La biodisponibilità di nalbufina dopo l'iniezione intramuscolare di Naldebain® è stata dell'85,4% con un tempo medio di assorbimento fino a 145 ore e sono stati necessari circa 6 giorni per il rilascio completo di Naldebain® nella circolazione sanguigna. Pertanto, una singola iniezione parenterale di Naldebain® potrebbe teoricamente fornire un effetto analgesico di lunga durata. Il primo studio clinico che ha testato l'effetto analgesico perioperatorio di Naldebain® è stato riportato in pazienti sottoposti a emorroidectomia in 6 centri medici a Taiwan. 221 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Naldebain® o l'iniezione di veicolo 1 giorno prima dell'operazione. I punteggi medi dell'intensità del dolore (AUC di VAS) nelle 48 ore e 7 giorni dopo l'emorroidectomia sono stati significativamente ridotti nel gruppo Naldebain® (209,93 vs. 253,53 e 630,79 contro 749,94, rispettivamente). Il gruppo Naldebain® aveva anche dosi significativamente più basse di analgesici di salvataggio. Inoltre, la maggior parte degli eventi avversi è stata valutata come lieve e tollerabile nei pazienti che hanno ricevuto Naldebain® o la soluzione del veicolo (benzil benzoato e olio di sesamo). Più di recente, è stato condotto uno studio prospettico, in aperto, randomizzato controllato su 110 pazienti in attesa di laparotomia elettiva. I risultati hanno mostrato che l'iniezione preoperatoria di Naldebain® (150 mg) riduce significativamente l'AUC di VAS a 4, 24, 32, 72, 120 e 144 ore dopo l'intervento chirurgico con una migliore qualità della vita durante la fase di recupero. Uno studio retrospettivo ha analizzato l'intensità del dolore in 137 pazienti sottoposti a laparotomia della linea mediana per tumori ginecologici e ha riportato che una singola iniezione intramuscolare (IM) di Naldebain® ha ridotto significativamente l'intensità del dolore rispetto all'analgesia controllata dal paziente a base di fentanil e ai gruppi di analgesia convenzionale nel postoperatorio giorni da 1 a 5 con meno effetti collaterali correlati agli analgesici. Le reazioni avverse correlate al farmaco più comunemente riportate di Naldebain® sono generalmente ben tollerabili, tra cui vertigini (6-27%), nausea/vomito (3-30%), reazioni al sito di iniezione (1,8-12%) e piressia.35- 37 Pertanto, una somministrazione IM a dose singola di Naldebain® può essere utilizzata come efficace analgesico preventivo a lunga durata d'azione come componente di MMA che può migliorare la gestione del dolore postoperatorio e attenuare lo sviluppo di CPSP.

Naldebain® non è stato testato nel controllo del dolore dopo taglio cesareo e anche i suoi profili farmacocinetici nell'escrezione di latte delle donne che allattano erano indeterminati. Pertanto, questo studio prospettico, randomizzato, in aperto e di non inferiorità avviato da PI mira a indagare l'efficacia clinica di Naldebain® nella gestione del dolore acuto postoperatorio nelle partorienti a termine che ricevono taglio cesareo elettivo e nella prevenzione dello sviluppo di CPSP dopo parto cesareo, poiché Naldebain® può fornire un effetto analgesico prolungato fino a 7 giorni. Questo studio analizzerà anche i livelli latte-plasmatici di nalbufina a seguito di una singola iniezione intramuscolare nella partoriente.

Ipotesi nulla: i ricercatori ipotizzano che un'iniezione IM monodose di Naldebain® (trattamento alternativo) sia inferiore al PCEA (trattamento standard) per il controllo del dolore dopo taglio cesareo. L'ipotesi alternativa: un'iniezione IM monodose di Naldebain® (trattamento alternativo) non è inferiore al PCEA (trattamento standard) per il controllo del dolore dopo taglio cesareo. Lo studio definisce un margine di non inferiorità del 10% di differenza nel punteggio medio del dolore (0-10) nei giorni postoperatori 1-3 nei gruppi Naldebain® (trattamento alternativo) e PCEA (trattamento standard). I ricercatori hanno ipotizzato che un valore P <0,05 indichi la non inferiorità di un'iniezione IM monodose di Naldebain® per gestire l'intensità del dolore dopo il taglio cesareo nelle donne dopo il parto rispetto al PCEA standard, corrispondente al limite superiore del Intervallo di confidenza (CI) al 95% della differenza non superiore al 10% basato sull'errore di tipo I a 0,05 (unilaterale) e una potenza statistica del 90%.