Naldebain voor controle van pijn na een keizersnede

Onvoldoende postoperatieve pijnbestrijding kan leiden tot fysieke en psychische problemen bij patiënten, kan de genezing van chirurgische wonden beïnvloeden en het risico op het ontwikkelen van postoperatief delirium en cardiopulmonale en trombo-embolische voorvallen vergroten. Ernstige postoperatieve pijn kan ook leiden tot de ontwikkeling van chronische pijn, wat op zijn beurt kan leiden tot langdurig gebruik van opioïden en hogere kosten voor de gezondheidszorg. Hoewel onlangs klinische trajecten en strategieën zijn geïmplementeerd, waaronder de introductie van het programma Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) en multimodale analgesie (MMA), blijven de percentages van ontoereikende postoperatieve pijnbestrijding zo hoog als 40-56,4% in de algemene chirurgische populatie en de prevalentie van aanhoudende pijn na grote operaties kan oplopen tot 50%. CPSP wordt in verband gebracht met een toegenomen gebruik van pijnstillers, beperking van activiteiten van het dagelijks leven, significante effecten op de kwaliteit van leven en een toegenomen gebruik van de gezondheidszorg.

Volgens de WHO-enquête in 2004 vertegenwoordigen keizersnedes tot 8% van alle chirurgische ingrepen. In Taiwan werd tussen 2016 en 2019 ongeveer 35,9% van de pasgeborenen bevallen via een keizersnede, wat neerkomt op 68.000 keizersneden per jaar. De incidentie van CPSP na een keizersnede varieert van 1% tot 18% tot 1 jaar na de operatie. Meer specifiek meldde een landelijk onderzoek in de VS dat 79% van de moeders die een keizersnede ondergingen, meldden pijn te ervaren op de plaats van de incisie in de eerste twee maanden en 18% had aanhoudende pijn gedurende ten minste 6 maanden na de operatie. Na een chirurgische incisie van de buikwand en de viscerale organen initiëren de efferente sensorische neuronen de cascade van neurochemische veranderingen die de perifere nociceptoren en spinale dorsale hoornneuronen activeren en sensibiliseren, wat leidt tot perifere en centrale sensitisatie en een hyperalgetische toestand. Bij onvoldoende pijnbestrijding na een operatie of een langdurig genezingsproces resulteert de aanhoudende activering van het pronociceptieve systeem in hyperalgesie en allodynie. Chirurgische beschadigingen en axonbeschadiging van neuronen kunnen ook regionale ontstekings- en immuunreacties activeren op het vrijkomen van neurotransmitters in het ruggenmerg om overgevoeligheid en ectopische neurale activiteit te veroorzaken, en uiteindelijk bijdragen aan de ontwikkeling van centrale sensitisatie en CPSP.

Aan het begin van 3-6 maanden zijn de snijwond en de buik de meest gemelde locatie van aanhoudende pijn, en het onaangename gevoel verschuift naar de rug of lage rug 12 maanden na de bevalling en de chronische pijn kan de kwaliteit van leven aanzienlijk beïnvloeden. aangezien een vijfde van de patiënten klaagt over matige tot zeer ernstige pijn. Uit een prospectieve observationele studie bleek dat de aanwezigheid van CPSP na een keizersnede een negatieve invloed had op de dagelijkse activiteit, normaal werk, sociale relaties, psychosomatische status en postpartumdepressie van de moeders 3-6 maanden na de bevalling. Een beschrijvend enquêteonderzoek bij 60 postpartumvrouwen die een keizersnede ondergingen, suggereerde dat de aanwezigheid van postoperatieve pijn de bereidheid tot borstvoeding en babyverzorging aanzienlijk verminderde. Eerdere rapporten identificeerden verschillende belangrijke risicofactoren voor het ontwikkelen van CPSP na een keizersnede, waaronder eerdere keizersnede, preoperatieve depressie of angst, lagere economische status in de samenleving, langere duur van de operatie en gebruik van algemene anesthesie. Het belangrijkste is dat substantieel bewijs aangeeft dat het algemene concept ondersteunt dat een hogere ernst van acute pijn na een keizersnede gepaard gaat met een significant hoger risico op de overgang van acute pijn naar CPSP. Daarom is optimale maar adequate pijnbestrijding na een keizersnede belangrijk om de postpartumzorg te verbeteren, het herstel na een operatie te versnellen, vroege mobilisatie te bevorderen en de ontwikkeling van CPSP te voorkomen.

Multimodale analgesie (MMA) is het basisprincipe voor pijnbestrijding na een keizersnede, inclusief epidurale analgesie, het gebruik van langwerkende intrathecale opioïden (d.w.z. morfine) en aanvullende geneesmiddelen (paracetamol en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen). Intrathecale morfine wordt beschouwd als het gouden standaard single-shot-medicijn voor pijn na een keizersnede, en biedt een adequaat analgetisch effect tot 14-36 uur na de operatie. Plaatsing van een epidurale katheter kan worden gebruikt voor epidurale anesthesie tijdens een keizersnede en continue epidurale infusies van opioïden of in combinatie met lokale verdoving na een keizersnede kan resulteren in een hoogwaardig analgesie-effect voor postpartum en postoperatieve pijn. Vergeleken met alleen intrathecale morfine (ITM) waren de pijnscores zowel in rust als tijdens mobilisatie significant lager bij vrouwen die patiëntgecontroleerde epidurale analgesie (PCEA) kregen tijdens de tweede dag na een keizersnede. De incidentie van postoperatieve misselijkheid en braken was ook significant lager in de PCEA-groep. Een recentere gerandomiseerde controlestudie rapporteerde dat de combinatie van PCEA met ITG betere post-keizersnede-analgesie opleverde in vergelijking met alleen ITG. Hoewel PCEA een door de patiënt gecontroleerd, beter analgetisch effect heeft, met name bij de behandeling van doorbraakpijn of pijn tijdens mobilisatie, brengt PCEA bepaalde klinische zorgen met zich mee die het wijdverbreide gebruik ervan bij pijnbehandeling na een keizersnede in de weg staan. Correcte plaatsing van een epidurale katheter voor effectief postoperatief pijnbeheer is technisch veeleisend, en accidentele durale punctie wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op postdurale punctiehoofdpijn (PDPH). De meest voorkomende complicatie van PCEA is urineretentie, vooral wanneer hoge concentraties lokaal anestheticum worden gebruikt. De totale incidentie van epiduraal hematoom en epiduraal abces was respectievelijk 1 geval per 168.000 en 1 per 145.000 vrouwen. Het ernstigst is dat onbedoelde intrathecale injectie van grote doses lokaal anestheticum kan resulteren in hoge spinale blokkades, wat leidt tot ademhalingscompromis, en onbedoelde intraveneuze injectie van lokaal anestheticum kan ernstige systemische toxiciteit veroorzaken, waaronder epileptische aanvallen en hartstilstand. Daarom zou de ontwikkeling van een veilige, gemakkelijk te bedienen en langdurige analgetische strategie, die tot enkele dagen na een keizersnede dient als achtergrondpijnbestrijdingsmodaliteit, klinisch gunstige voordelen moeten bieden bij het beheersen van acute postoperatieve pijn en het voorkomen van de ontwikkeling van CPSP. bij vrouwen na de bevalling.

Nalbuphine is een synthetisch agonist-antagonist opioïde met analgetische eigenschappen die inwerken op antagonisme op de μ-receptor en agonisme op de κ-receptor die in 1979 voor medisch gebruik werd geïntroduceerd. Nalbuphine heeft dezelfde potentie als morfine voor pijnverlichting, maar wordt geassocieerd met minder misselijkheid, jeuk en ademhalingsdepressie dan morfine vanwege het effect op de κ-receptor. Omdat het ook een zwakke μ-receptorantagonist is, vermindert nalbuphine bijwerkingen, met name ademhalingsdepressie, zonder verlies van analgesie in combinatie met krachtige opioïden. Het andere grote klinische voordeel van nalbuphine is minder risico op misbruik en overlijden vanwege het plafondeffect van analgesie en ademhalingsonderdrukking. Nalbuphine is een van de systemisch toegediende opioïden die veilig kunnen worden gebruikt en die de pijn in de incisie en baarmoederkrampen bij vrouwen na een keizersnede effectief kunnen verminderen. Borstvoeding is ook toegestaan ​​wanneer nalbuphine aan de moeder wordt toegediend om postpartumpijn te behandelen, aangezien de orale biologische beschikbaarheid van nalbuphine zeer laag is en de relatieve zuigelingendosis 0,59 +/- 0,27% van de op het gewicht aangepaste dagelijkse dosis van de moeder is. Het klinische gebruik van nalbuphine voor pijnbestrijding na een keizersnede wordt echter beperkt door de relatief korte werkingsduur van ongeveer 2-6 uur na systemische injectie.

Naldebain® is een prodrug van nalbuphine, dat in 2017 werd goedgekeurd door de Taiwanese FDA. Naldebain® is een dinalbuphine-sebacaat met verlengde afgifte en wordt snel gehydrolyseerd door weefsel van plasma-esterase om nalbuphine vrij te maken. De biologische beschikbaarheid van nalbuphine na intramusculaire injectie van Naldebain® was 85,4% met een gemiddelde absorptietijd tot 145 uur, en het duurde ongeveer 6 dagen voordat Naldebain® volledig in de bloedcirculatie terechtkwam. Daarom zou een enkele parenterale injectie van Naldebain® in theorie een langdurig analgetisch effect kunnen geven. De eerste klinische studie die het peri-operatieve analgetische effect van Naldebain® testte, werd gerapporteerd bij patiënten die hemorrhoidectomie ondergingen in 6 medische centra in Taiwan. 221 patiënten werden willekeurig toegewezen om 1 dag voor de operatie Naldebain® of voertuiginjectie te krijgen. De gemiddelde pijnintensiteitsscores (AUC van VAS) gedurende 48 uur en 7 dagen na hemorrhoidectomie waren significant verminderd in de Naldebain®-groep (209,93 vs. 253,53 en 630.79 versus 749.94, respectievelijk). De Naldebain®-groep had ook significant lagere doses noodmedicatie. Bovendien werden de meeste bijwerkingen beoordeeld als mild en aanvaardbaar bij patiënten die Naldebain® of de voertuigoplossing (benzylbenzoaat en sesamolie) kregen. Onlangs werd een prospectieve, open-label, gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd bij 110 patiënten die gepland waren voor electieve laparotomie. De resultaten toonden aan dat preoperatieve injectie met Naldebain® (150 mg) de AUC van VAS significant verlaagt op 4, 24, 32, 72, 120 en 144 uur na de operatie met een betere kwaliteit van leven tijdens de herstelfase. Een retrospectieve studie analyseerde de pijnintensiteiten bij 137 patiënten die middellijnlaparotomie ondergingen voor gynaecologische kankers en rapporteerde dat een enkele intramusculaire (IM) injectie van Naldebain® de pijnintensiteiten significant verminderde dan de op fentanyl gebaseerde, patiëntgecontroleerde analgesie en conventionele analgesiegroepen op postoperatieve dagen 1 tot 5 met minder pijnstillende bijwerkingen. De meest gemelde geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen van Naldebain® worden over het algemeen goed verdragen, waaronder duizeligheid (6-27%), misselijkheid/braken (3-30%), reacties op de injectieplaats (1,8-12%) en pyrexie.35- 37 Daarom kan een enkelvoudige IM-toediening van Naldebain® dienen als een effectief, langwerkend preventief analgeticum als onderdeel van MMA dat de postoperatieve pijnbeheersing kan verbeteren en de ontwikkeling van CPSP kan afzwakken.

Naldebain® is niet getest in de pijnbestrijding na een keizersnede en de farmacokinetische profielen ervan in de melkuitscheiding van zogende vrouwen waren ook onbepaald. Daarom heeft deze PI-geïnitieerde prospectieve, gerandomiseerde, open-label, non-inferioriteitsstudie tot doel de klinische werkzaamheid van Naldebain® te onderzoeken bij de behandeling van acute postoperatieve pijn bij voldragen bevallingen die een electieve keizersnede ondergaan, en preventie van de ontwikkeling van CPSP na keizersnede, omdat Naldebain® een langdurig pijnstillend effect kan hebben tot wel 7 dagen. Deze studie zal ook de melkplasmaspiegels van nalbuphine analyseren na een enkele intramusculaire injectie bij de bevalling.

Nulhypothese: de onderzoekers veronderstellen dat een enkelvoudige dosis IM-injectie van Naldebain® (alternatieve behandeling) inferieur is aan PCEA (standaardbehandeling) voor het beheersen van pijn na een keizersnede. De alternatieve hypothese: een eenmalige IM-injectie van Naldebain® (alternatieve behandeling) is niet-inferieur aan PCEA (standaardbehandeling) voor het beheersen van pijn na een keizersnede. De studie definieert een non-inferioriteitsmarge van 10% verschil in de gemiddelde pijnscore (0-10) op postoperatieve dag 1-3 in Naldebain® (alternatieve behandeling) en PCEA (standaardbehandeling) groepen. De onderzoekers speculeerden dat een P-waarde <0,05 wijst op non-inferioriteit van een enkelvoudige dosis IM-injectie van Naldebain® om de pijnintensiteit na een keizersnede bij postpartumvrouwen te beheersen in vergelijking met de standaard PCEA, overeenkomend met de bovengrens van de eenzijdige injectie. 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van het verschil dat de 10% niet overschrijdt op basis van de type I-fout van 0,05 (eenzijdig) en een statistisch vermogen van 90%.