膝関節置換術中の血栓塞栓性合併症の予防におけるジモレギンを評価する研究
膝関節置換術中の静脈血栓塞栓合併症の予防における直接因子 Xa 阻害剤ジモレギン (DD217) の安全性と有効性を評価するための多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照前向き研究
この研究は、膝関節置換術を受けた患者の静脈血栓塞栓性合併症の予防におけるDimolegin - DD217の安全性と有効性を評価するための、多施設、二重盲検、無作為化、前向き第2相用量範囲研究です。
研究モデルは、並行グループの各段階にあります。 Dimolegin - 80 人の患者のグループにおける膝関節置換術中の静脈血栓塞栓性合併症の予防における DD217 の有効性と安全性が調査されます。
すべての選択基準を満たし、除外基準のいずれも満たさない患者は、3 つの治療グループに無作為に割り付けられます。試験薬 Dimolegin の 2 つの治療グループ - DD217 (40 mg (グループ 1a) および 60 mg (グループ 1b)) と 1 つの参照グループ (フラグミン）。
両側静脈造影（できれば）または超音波デュプレックススキャン（USDS）は、V13訪問の日に実行されます。
240人の患者を無作為化する予定です（ジモレギンの2つの異なるグループ-DD217療法の160人の患者と、フラグミン（INN：ダルテパリン）の参照グループの80人の患者）。
研究に含まれ、最初の段階でジモレギン-DD217を受け取るために無作為化された患者の数は、追加のグループ1bへの募集を開始する場合に増やすことができます。
最初の段階で研究に含めることができる患者の最大数は 320 です。
合計で、480 人を超える患者がスクリーニングに参加できません。 薬物動態（PK）および薬力学（PD）パラメーターは、薬物動態研究（PKS）および薬力学研究（PDS）への参加に自発的に同意し、患者情報リーフレットに参加するためのインフォームドコンセントフォームに署名した患者で決定されますPKS と PDS。
PK パラメータは、各患者グループの 18 ～ 20 人の患者 (各性別の 50%) で決定される予定です。 PK研究の自発的な部分への参加は、すべての患者に提供されます。
複合エンドポイント頻度の分析は、バイナリ応答の一般化された線形モデルを使用して実行されます。
指定された信頼区間の下限が 0.0 の値を超える場合、優位性に関する正式な結論が下されます。
指定された信頼区間の下限が -0.05 (-5.0 %) の値を超える場合、非劣性に関する正式な結論が下されます。
調査の概要
詳細な説明
この研究は、膝関節置換術を受けた患者の静脈血栓塞栓性合併症の予防におけるDimolegin - DD217の安全性と有効性を評価するための、多施設、二重盲検、無作為化、前向き第2相用量範囲研究です。
研究モデルは、並行グループの各段階にあります。 Dimolegin - 80 人の患者のグループにおける膝関節置換術中の静脈血栓塞栓性合併症の予防における DD217 の有効性と安全性が調査されます。
中間データの評価後の統計的検定 (α = 0.05 で) の検出力が少なくとも 80% であり、Fragmin と比較した Dimolegin - DD217 の非劣性または優越性の仮説が証明された場合、研究は完了します。
統計的検定 (α = 0.05) の検出力が 80% 未満の場合、患者の募集は続行されます。 必要な患者数は、以前に得られた結果を考慮して計算されますが、グループあたり120人の患者を超えないようにしてください。
すべての選択基準を満たし、除外基準のいずれも満たさない患者は、3 つの治療グループに無作為に割り付けられます。試験薬 Dimolegin の 2 つの治療グループ - DD217 (40 mg (グループ 1a) および 60 mg (グループ 1b)) と 1 つの参照グループ (フラグミン）。
Dimolegin - DD217 グループ 1a および 1b の患者は、経口で 40 mg (グループ 1a) または経口で 60 mg (グループ 1b) の用量で 1 日 1 回、生理食塩水 (フラグミン プラセボ) を皮下投与します。 各グループのジモレギン - DD217 用量は、患者と治験責任医師に対して盲検化され (二重盲検法)、各用量に 6 錠が使用されます。そのうちのいくつかにはジモレギン - DD217 が含まれ、残りは試験薬プラセボとして盲検化されます。
参照グループ (グループ 2) の患者は、医療用の指示に従って Fragmin を受け取ります (5,000 IU、24 時間間隔で 1 日 1 回皮下注射) および Dimolegin - DD217 試験薬として盲検化された 6 つのプラセボ錠剤を 1 日 1 回.
最初の治験薬の用量は、手術の翌日の朝に服用されます（V1を訪問）。 その後、治験薬は 1 日 1 回（朝）、D13 日まで 12 日間経口投与されます。
両側静脈造影（できれば）またはUSDSは、V13訪問の日に実行されます。
その結果、Dimolegin - DD217 の有効性と、Fragmin による標準治療と比較した人工膝関節全置換術 (TKR) における静脈血栓塞栓性合併症の予防における安全性が調査されます。 PD/PK 特性の研究と安全性パラメーターの分析により、第 3 相臨床試験の有効性の観点から薬物の最適な用量を選択することができます。
試験中、安全性分析 (累積的な大出血および臨床的に重要な小出血の頻度が 25 % を超える場合) および治療効果 (最低用量の非劣性が 90 % の信頼度で統計的に有意に証明される場合) に従って、IDMC の推奨事項、Dimolegin - DD217 グループの 1 つを閉鎖することができ、被験者は 20 mg の用量で登録を開始できます (グループ 1b)。 Dimolegin - DD217 グループのいずれかへの無作為化が途中で終了した場合、まだ無作為化されていない患者は、オープン グループまたはさらに低用量 (20 mg) の新しいグループに無作為化できます。 この場合、無作為化は、すべてのディモレギン - DD217 グループと参照グループの間のサンプル サイズのバランスを維持するために適応されます。 IDMC の推奨に基づいて、特定の用量の Dimolegin - DD217 のサンプル サイズを増やすことができますが、他の用量のサンプル サイズは、予定されている最大患者数を超えないように減らすことができます。
患者は、期待される結果について綿密に監視されます。 有効性と安全性に関する主な結果は、IDMC で集中的に検討されます。 治験責任医師は、有効性と安全性の結果が予想される場合にタイムリーに IDMC に通知する必要があります (可能であれば、24 時間以内に、専門家による審査のために一連の文書に記入し、IDMC に送信します)、これらの結果を電子ケースで報告する必要があります。タイムリーに（可能であれば24時間以内に）フォームを報告してください。 専門委員会は、データの完全性のチェックを含め、ドキュメントの品質をチェックします。
薬物動態および薬力学の分析は、検証済みの分析方法を使用して実行されます。
240人の患者を無作為化する予定です（ジモレギンの2つの異なるグループ-DD217療法の160人の患者と、フラグミン（INN：ダルテパリン）の参照グループの80人の患者）。
研究に含まれ、最初の段階でジモレギン-DD217を受け取るために無作為化された患者の数は、追加のグループ1bへの募集を開始する場合に増やすことができます。
最初の段階で研究に含めることができる患者の最大数は 320 です。
合計で、480 人を超える患者がスクリーニングに参加できません。 研究集団は、選択的一次片側TKR（セメントまたはセメントレス置換）を必要とする18歳以上の成人患者で構成されます。
この研究は、スクリーニング期間、研究の臨床段階、および「フォローアップ」期間で構成されます。 スクリーニング (訪問 V0) および入院 - 手術の 14 日前までに実施する必要があります。
研究の臨床段階は、膝関節形成術と標準的な血栓予防の期間、無作為化（V1）の期間、および試験薬と参照薬の投与（入院患者のフォローアップ、PKおよびPD分析のためのサンプリングを含む）で構成されます。病院での有害事象（AE）の監視、V1-V13）、および V13 来院後 1 週間および 4 週間（V14、V15）のその後のフォローアップ期間。
入院期間は少なくとも14（±1）日、外来フォローアップ期間は4週間±3日です。 合計学習期間は 60 日を超えません。
PK および PD パラメータは、PKS および PDS への参加に自発的に同意し、PKS および PDS への参加に関するインフォームド コンセント フォームを使用して患者情報リーフレットに署名した患者で決定されます。
PK パラメータは、各患者グループの 18 ～ 20 人の患者 (各性別の 50%) で決定される予定です。 PK研究の自発的な部分への参加は、すべての患者に提供されます。
PK パラメータは、モデルに依存しない方法で計算されます。
PKS および PDS の場合、採血が行われます。
- 標準治療前の絶食状態での無作為化来院時;
- 1で; 2; 4; 5; 6; 8; V1 来院時に最初の薬剤を服用してから 12 時間後。
- 訪問日 V2-V12 - それぞれ 2 ポイント。 1点目は被験薬・対照薬投与の5～30分前。 2回目は被験薬・対照薬投与後4時間±5分。
- 訪問日 (V13、V14、V15) - それぞれ 1 ポイント。 合計: 33 ポイント。 研究中に患者から収集される PK および PD 研究のための血液の総量は、165 mL を超えません。
独立データ監視委員会 (IDMC) は、定期的に (少なくとも計画された各中間分析の後) 研究の結果に関する最新情報を受け取ります (特に、有効性と主要な結果の頻度の観点から組み合わせた結果の頻度に関する)。異なる治療群での出血) および有害事象 (治験薬に関連)。 IDMC は、研究グループへの患者の登録の継続または終了、および追加のグループへの登録を開始する必要性に関する推奨事項を提供します (1b)。
複合エンドポイント頻度の分析は、バイナリ応答の一般化された線形モデルを使用して実行されます。 モデルには、カテゴリ予測変数「治療グループ」が含まれます。 比較は、単純な対比を計算することによって実行されます。 Fragmin グループは、参照カテゴリとして選択されます。
指定された信頼区間の下限が 0.0 の値を超える場合、優位性に関する正式な結論が下されます。
指定された信頼区間の下限が -0.05 (-5.0 %) の値を超える場合、非劣性に関する正式な結論が下されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Bryansk、ロシア連邦、241035
- GAUZ Bryansk City Hospital No. 1
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Kurgan、ロシア連邦、640014
- Federal State Budgetary Institution National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics named after Academician G.A. Ilizarov the Ministry of Health of the Russian Federation
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Kursk、ロシア連邦、305007
- A budgetary medical institution Kursk Regional Clinical Hospital of the Health Committee of the Kursk Region
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Moscow、ロシア連邦、119049
- GBUZ of the city of Moscow City Clinical Hospital No. 1 named after NI Pirogova of the Moscow City Health Department
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Moscow、ロシア連邦、119991
- Federal State Budgetary Scientific Institution Russian Scientific Center for Surgery named after Academician B.V. Petrovsky
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Moscow、ロシア連邦、125284
- GBUZ Moscow GKB im. S.P. Botkin of the Department of Health of the city of Moscow
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Moscow、ロシア連邦、129110
- GBUZ of the Moscow region MONIKI them. M.F. Vladimirsky
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Nizhny Novgorod、ロシア連邦、603001
- FBUZ Privolzhsky District Medical Center FMBA
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Nizhny Novgorod、ロシア連邦、603005
- FSBEI HE Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Penza、ロシア連邦、440026
- GBUZ Penza Regional Clinical Hospital named after N.N. Burdenko
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Ryazan、ロシア連邦、390026
- Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Ryazan State Medical University named after Academician I.P. Pavlova of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Samara、ロシア連邦、443095
- FGBUZ Samara Regional Clinical Hospital named after V. D. Seredavin
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Saransk、ロシア連邦、430013
- GBUZ of the Republic of Mordovia Mordovian Republican Central Clinical Hospital
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Smolensk、ロシア連邦、214031
- FSBI Federal Center for Traumatology, Orthopedics and Endoprosthetics of the Ministry of Health of the Russian Federation
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St. Petersburg、ロシア連邦、197706
- St. Petersburg GBUZ City Hospital of the Holy Martyr Elizabeth
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 選択的一次人工膝関節全置換術（セメントまたはセメントレス関節形成術）を必要とする18歳以上の男女
- 署名済みのインフォームド コンセント
- すべてのプロトコル要件に準拠する能力
- -研究全体を通して適切な避妊方法を使用することへの患者の同意
除外基準:
- スクリーニングの4週間前に急性骨折の手術;関節の敗血症性炎症、義足の修正、または片足の欠如
- -現時点または病歴における局在化または確認されたPEエピソードの静脈血栓症
- -ヘパリン誘発性血小板減少症またはその他の血小板障害、現在または既往歴、出血性素因
- -進行中または患者または血縁者の病歴における明らかな凝固障害
- 病歴による先天性血栓症（アンチトロンビンIII、プロテインC、プロテインSの欠乏、凝固因子Vのライデン変異、凝固因子VIIIのレベル上昇、プロトロンビンG20210Aの変異）
- -現在またはスクリーニング前の6か月以内の活動的な出血（頭蓋内、眼内、鼻、消化器またはその他の局在化）、出血のリスクが高い
- -過去12週間の献血（> 500 mL）または輸血の少なくとも1容量単位の収集
- 過去90日以内に脳または脊髄、脊椎、眼科または大手術または怪我の手術を受けた
- -治験薬の吸収を混乱させる可能性のある消化管障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群）
- 急性胃潰瘍または十二指腸潰瘍、出血のリスクが高いびらん性胃炎
- -スクリーニング前の進行中または6か月以内の重大な心血管疾患には、以下が含まれます：クラスIIIまたはIVの慢性心不全（ニューヨーク心臓協会の分類による）、心筋梗塞、不安定狭心症、心臓および冠状血管の手術（含む冠動脈ステント留置の有無にかかわらず経皮的冠動脈インターベンション）、重大な心臓弁疾患、血行力学的に重大な心不整脈、一過性脳虚血発作、虚血性または出血性脳卒中、制御不能な高血圧
- -活動性肝疾患（ウイルス性B型またはC型肝炎、肝硬変）および胆道疾患、肝トランスアミナーゼ（ALTおよびAST）の正常レベルを伴う非アルコール性脂肪性肝炎を除く
- ネフローゼ症候群、ネフローゼ症候群のイベントを伴う重度の腎疾患
- -過去5年間の悪性新生物（根治的治療が行われた基底細胞癌を除く）。
- -HIV、梅毒、B型またはC型肝炎マーカー（HBsAgおよび抗HCV）の陽性検査
- -過去または現在の治験責任医師による重大な薬物またはアルコール乱用
- 治療に反応しない下肢の栄養障害の発症
- -治験責任医師によると、外科的介入または抗凝固薬が禁忌である状態
- 体格指数 (BMI) が 18.5 未満または 40 kg/m2 を超える。 体重130kg以上
- 収縮期血圧 > 180 mmHg および/または拡張期血圧 > 110 mmHg、15 ～ 30 分間の 2 回連続測定で報告
- ヘモグロビン < 105 g/L (女性) または < 115 g/L (男性)
- -凝固系の異常な検査パラメータ（血小板、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、国際正規化比（INR）およびD-ダイマー）、研究の治験責任医師および医療専門家によると、血液凝固または問題の疑いを引き起こす患者の止血システム
- eGFR < 60 mL/分/1.73 m2（MDRD式による）
- ALTまたはAST > 2 x 正常上限 (ULN) または総ビリルビン > 1.5 x ULN
- -ジモレギンに対する過敏症または禁忌 - DD217、ダルテパリンナトリウム、未分画ヘパリンまたはワルファリン;豚の組織標本、放射線不透過性標本 (静脈内増強によるマルチスライス スパイラル コンピュータ断層撮影 (MSCT) 用)
- 非経口または経口の抗凝固薬を常時使用する必要がある（例えば、人工心臓弁を装着している患者、ワルファリン療法が適応となる心房細動の患者）
- スクリーニングの7日前およびスクリーニング中のアゾール系薬剤（ケトコナゾール、フルコナゾールなど）および他のCYP3A4阻害剤による全身療法。
- -以前および併用療法：抗血小板薬の服用、ビタミンK拮抗薬による治療、未分画ヘパリンによる治療、低分子量ヘパリン（LMWH）、直接経口抗凝固薬、NSAIDの使用は、研究開始の少なくとも7日前に中止する必要があります 治療、強力な CYP3A4 および P 糖タンパク質阻害剤による全身療法、CYP3A4 および P 糖タンパク質の強力な誘導剤による全身療法
- 妊娠中または授乳中の女性
- 臨床試験中に妊娠を計画している女性（スクリーニング中または治験薬服用前に妊娠検査結果が陽性であった女性を含む）
- -出産の可能性のある女性（外科的に不妊手術を受けていない、および2年未満の閉経後の期間を含む）研究全体を通して適切な避妊法を望まない、または使用できない女性。 避妊の適切な方法には、コンドームまたは横隔膜 (バリア法) と殺精子剤の使用が含まれます。
- -現在またはスクリーニング前の30日以内に別の臨床試験に参加している、スクリーニング前の30日間または5半減期（より長い）の治験薬の使用
- 治験実施施設への所属：治験責任医師の近親者、扶養者（例えば、治験実施施設の従業員または研究者）
- 読み書きができない;研究プロトコルの手順を理解し、従うことを望まない;治験責任医師によると、研究結果または患者の安全に影響を与え、患者がさらに研究に参加することを妨げる可能性のある治療計画または手順の不遵守; -患者を臨床研究に不適格にする、同意の有効性を制限する、または研究に参加する患者の能力に影響を与える可能性がある、その他の付随する医学的または深刻な精神状態
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：グループ1a
グループ１ａの患者は、１日１回、１日１回、４０ｍｇ／ｏｓの用量で、生理食塩水を皮下に摂取した。
投与量は、各投与につき 6 錠を使用して、患者と治験責任医師に対して盲検化され (二重盲検法)、そのうちのいくつかは Dimolegin - DD217 を含み、他は研究製品のプラセボとしてマスクされました。
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ジモレギン - DD217 - 40 mg
他の名前：
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実験的：グループ1b
グループ 1b の患者は、研究用製品を 1 日 1 回、経口で 60 mg の用量で服用し、生理食塩水を皮下投与しました。
投与量は、各投与につき 6 錠を使用して、患者と治験責任医師に対して盲検化され (二重盲検法)、そのうちのいくつかは Dimolegin - DD217 を含み、他は研究製品のプラセボとしてマスクされました。
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ジモレギン - DD217 - 60 mg
他の名前：
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ACTIVE_COMPARATOR：グループ 2
対照群 (グループ 2) の患者には、医療用説明書に従って Fragmin (5000 IU s/c を 1 日 1 回、24 時間間隔で投与) と、治験薬 Dimolegin - DD217 としてマスキングされた 6 錠のプラセボ錠を 1 日 1 回投与しました。
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Fragmin 5000 IU 0.2 ML プレフィルドシリンジ
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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総静脈血栓塞栓症 (VTE) 指数
時間枠：14日間
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以下を含む複合エンドポイントの頻度:
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14日間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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総静脈血栓塞栓症 (VTE) 指数 (W6)
時間枠：6週間
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以下を含む複合エンドポイントの頻度:
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6週間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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訪問 V1 ～ V13 での累積的な大出血および臨床的に重要な小出血の頻度
時間枠：14日間
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来院 V1 ～ V13 (D2 ～ D14±1 日目) における大出血および臨床的に重要な小出血の累積頻度 - 主要な安全性エンドポイント。
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14日間
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訪問V15前の累積的な大出血および臨床的に重要な小出血の頻度
時間枠：6週間
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Visit V15 (W6±3 日) 前の累積的な大出血および臨床的に重要な小出血の頻度 - 二次安全性エンドポイント
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6週間
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協力者と研究者
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出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Tovbin DG, Tarasov DN, Malakhov DV, Tserkovnikova NA, Aybush AV, Drozd NN. The Development of New Low-Molecular-Weight Factor Xa Inhibitors that are Potential Anticoagulants. Curr Drug Discov Technol. 2022;19(1):e010921191770. doi: 10.2174/1568009621666210224104940.
- Tarasov DN, Tovbin DG, Malakhov DV, Aybush AV, Tserkovnikova NA, Savelyeva MI, Sychev DA, Drozd NN, Savchenko AY. The Development of New Factor Xa Inhibitors Based on Amide Synthesis. Curr Drug Discov Technol. 2018;15(4):335-350. doi: 10.2174/1570163815666180215114732.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (予期された)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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