Studie k hodnocení dimoleginu v prevenci tromboembolických komplikací během náhrady kolena

Tato studie je multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, prospektivní studie fáze 2 s rozsahem dávek k hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Dimolegin - DD217 v prevenci žilních tromboembolických komplikací u pacientů, kteří podstoupili náhradu kolenního kloubu.

Studijní model je v každé fázi v paralelních skupinách. Bude zkoumána účinnost a bezpečnost přípravku Dimolegin - DD217 v prevenci žilních tromboembolických komplikací při náhradě kolenního kloubu u skupin 80 pacientů.

Pokud je síla statistických testů (při α = 0,05) po vyhodnocení průběžných dat alespoň 80 % a bude prokázána hypotéza o noninferioritě či nadřazenosti Dimoleginu - DD217 ve srovnání s Fragminem, bude studie dokončena.

Pokud je síla statistických testů (při α = 0,05) menší než 80 %, bude nábor pacientů pokračovat. Požadovaný počet pacientů bude vypočítán s ohledem na výsledky získané dříve, ale ne více než 120 pacientů na skupinu.

Pacienti, kteří splňují všechna zařazovací kritéria a žádné z vylučovacích kritérií, budou randomizováni do tří terapeutických skupin: dvě terapeutické skupiny testovaného léku Dimolegin - DD217 (40 mg (skupina 1a) a 60 mg (skupina 1b)) a jedna referenční skupina ( Fragmin).

Pacienti ze skupiny Dimolegin - DD217 skupiny 1a a 1b dostanou testovaný lék jednou denně v dávkách 40 mg (skupina 1a) perorálně nebo 60 mg perorálně (skupina 1b) a fyziologický roztok (placebo Fragmin) subkutánně. Dávka Dimoleginu - DD217 v každé skupině bude zaslepena pro pacienta a zkoušejícího (dvojitě zaslepená metoda) pomocí šesti tablet pro každou dávku, z nichž některé budou obsahovat Dimolegin - DD217 a zbytek bude zaslepen jako testovací lék placebo.

Pacienti z referenční skupiny (skupina 2) dostanou Fragmin v souladu s návodem k lékařskému použití (5 000 IU s.c. 1krát denně s intervalem 24 hodin) a šest tablet placeba zaslepených jako testovací lék Dimolegin - DD217 1krát denně. .

První dávka hodnoceného léku bude podána ráno den po operaci (návštěva V1). Poté bude studovaný lék užíván perorálně jednou denně (ráno) po dobu 12 dnů až do dne D13.

V den návštěvy V13 bude provedena bilaterální flebografie (nejlépe) nebo USDS.

V důsledku toho bude zkoumána účinnost a bezpečnost přípravku Dimolegin - DD217 v prevenci žilních tromboembolických komplikací při totální náhradě kolenního kloubu (TKR) ve srovnání se standardní terapií Fragminem. Studium PD/PK vlastností a analýza bezpečnostních parametrů umožní zvolit optimální dávky léku z hlediska účinnosti pro 3. fázi klinického hodnocení.

V průběhu studie, po analýze bezpečnosti (pokud je frekvence kumulativního velkého a klinicky významného malého krvácení vyšší než 25 %) a účinnosti léčby (pokud je statisticky významně prokázána noninferiorita nejnižší dávky s 90% spolehlivostí), doporučení IDMC může být jedna ze skupin Dimolegin - DD217 uzavřena a subjekty mohou začít být zařazovány do dávky 20 mg (skupina 1b). Pokud je randomizace do jedné ze skupin Dimolegin - DD217 ukončena předčasně, pacienti, kteří dosud nebyli randomizováni, mohou být randomizováni buď do otevřené skupiny, nebo do nové skupiny s ještě nižší dávkou (20 mg). V tomto případě bude randomizace upravena tak, aby byla zachována rovnováha velikosti vzorku mezi všemi skupinami Dimolegin - DD217 a referenční skupinou. Na základě doporučení IDMC lze zvětšit velikost vzorku pro určitou dávku Dimoleginu - DD217, zatímco velikost vzorku pro ostatní dávky bude zmenšena tak, aby nebyl překročen maximální plánovaný počet pacientů.

Pacienti budou pečlivě sledováni z hlediska očekávaných výsledků. Hlavní výsledky týkající se účinnosti a bezpečnosti budou centrálně zvažovány v IDMC. Vyšetřovatelé budou muset včas informovat IDMC o očekávaném výskytu výsledků účinnosti a bezpečnosti (pokud je to možné, do 24 hodin, vyplnit balíček dokumentů k odbornému posouzení a zaslat jej IDMC) a tyto výsledky nahlásit v elektronickém kufříku. formulář nahlásit včas (pokud možno do 24 hodin). Odborná komise zkontroluje kvalitu dokumentů, včetně kontroly úplnosti údajů.

Analýza farmakokinetiky a farmakodynamiky bude provedena pomocí validovaných analytických metod.

Plánuje se randomizace 240 pacientů (160 pacientů ve dvou různých skupinách terapie Dimolegin - DD217 a 80 pacientů v referenční skupině Fragmin (INN: dalteparin).

Počet pacientů zahrnutých do studie a randomizovaných k léčbě Dimoleginem - DD217 v první fázi lze zvýšit v případě zahájení náboru do další skupiny 1b.

Maximální počet pacientů, kteří mohou být zařazeni do studie v první fázi, je 320.

Celkově se screeningu může zúčastnit maximálně 480 pacientů. Populaci studie budou tvořit dospělí pacienti ve věku 18 let a starší, kteří potřebují elektivní primární unilaterální TKR (cementovou nebo necementovanou náhradu).

Studie se bude skládat ze screeningového období, klinické fáze studie a „následného“ období. Screening (návštěva V0) a hospitalizace - nutno provést nejpozději 14 dní před operací.

Klinická fáze studie se bude skládat z období operace endoprotézy kolenního kloubu a standardní tromboprofylaxe, období randomizace (V1) a podávání testovaného léku a referenčního léku (včetně sledování u pacienta, odběru vzorků pro PK a PD analýzu a monitorování nežádoucích příhod (AE) v nemocnici, V1-V13) a následné období sledování 1 a 4 týdny (V14, V15) po návštěvě V13.

Délka hospitalizace je minimálně 14 (± 1) dnů, doba ambulantního sledování je 4 týdny ± 3 dny. Celková délka studia nepřesáhne 60 dní.

Parametry PK a PD budou stanoveny u pacientů, kteří dobrovolně dají souhlas s účastí v PKS a PDS a podepíší Informační leták pro pacienty s formulářem informovaného souhlasu s účastí v PKS a PDS.

PK parametry se plánují stanovit u 18-20 pacientů (50 % každého pohlaví) v každé skupině pacientů. Účast na dobrovolné části PK studie bude nabídnuta všem pacientům.

Parametry PK budou vypočteny metodou nezávislou na modelu.

U PKS a PDS bude odběr krve proveden:

• Při randomizační návštěvě nalačno před podáním standardní terapie;
• V 1; 2; 4; 5; 6; 8; 12 hodin po užití první dávky léku při návštěvě V1;
• Ve dnech návštěvy V2-V12 - každý 2 body. První bod je 5-30 minut před podáním testovaného léčiva/referenčního léčiva. Druhá je 4 hodiny ± 5 minut po obdržení testovaného léčiva/referenčního léčiva.
• Ve dnech návštěvy (V13, V14, V15) - každý 1 bod. Celkem: 33 bodů. Celkový objem krve pro PK a PD studie, který má být odebrán pacientovi během studie, nepřesáhne 165 ml.

Nezávislý výbor pro monitorování dat (IDMC) bude pravidelně (alespoň po každé plánované průběžné analýze) dostávat aktuální informace o výsledcích studie (zejména o frekvenci kombinovaných výsledků, pokud jde o účinnost a frekvenci hlavních krvácení v různých léčebných skupinách) a nežádoucí účinky (související se studovaným lékem). IDMC poskytne doporučení ohledně pokračování nebo ukončení zařazování pacientů do studijních skupin a také o nutnosti zahájit zařazování do další skupiny (1b).

Analýza četnosti složeného koncového bodu bude provedena pomocí zobecněného lineárního modelu pro binární odezvu. Model bude zahrnovat kategorický prediktor „terapeutická skupina“. Srovnání bude provedeno výpočtem jednoduchých kontrastů. Jako referenční kategorie bude vybrána skupina Fragmin.

Formální závěr o nadřazenosti bude učiněn, pokud spodní hranice zadaných intervalů spolehlivosti překročí hodnotu 0,0.

Formální závěr o non-inferioritě bude učiněn v případě, že spodní hranice specifikovaných intervalů spolehlivosti překročí hodnotu -0,05 (-5,0 %).