Eine Studie zur Bewertung von Dimolegin bei der Prävention von thromboembolischen Komplikationen während des Kniegelenkersatzes

Diese Studie ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, prospektive Dosisfindungsstudie der Phase 2 zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Dimolegin - DD217 bei der Prävention von venösen thromboembolischen Komplikationen bei Patienten, die sich einem Kniegelenkersatz unterzogen haben.

Das Studienmodell ist in jeder Phase in parallelen Gruppen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dimolegin - DD217 bei der Prävention venöser thromboembolischer Komplikationen während des Kniegelenkersatzes in Gruppen von 80 Patienten wird untersucht.

Wenn die Power statistischer Tests (bei α = 0,05) nach Auswertung von Zwischendaten mindestens 80 % beträgt und die Hypothese der Nicht-Unterlegenheit bzw. Überlegenheit von Dimolegin - DD217 gegenüber Fragmin belegt ist, wird die Studie abgeschlossen.

Liegt die Power der statistischen Tests (bei α = 0,05) unter 80 %, wird die Patientenrekrutierung fortgesetzt. Die erforderliche Patientenzahl wird unter Berücksichtigung der zuvor erhaltenen Ergebnisse berechnet, jedoch nicht mehr als 120 Patienten pro Gruppe.

Patienten, die alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden in drei Therapiegruppen randomisiert: zwei Therapiegruppen des Prüfmedikaments Dimolegin – DD217 (40 mg (Gruppe 1a) und 60 mg (Gruppe 1b)) und eine Referenzgruppe ( Fragmin).

Patienten der Dimolegin-DD217-Gruppen 1a und 1b erhalten das Testarzneimittel einmal täglich in Dosen von 40 mg (Gruppe 1a) oral oder 60 mg oral (Gruppe 1b) und Kochsalzlösung (Fragmin-Placebo) subkutan. Die Dimolegin-DD217-Dosis in jeder Gruppe wird für den Patienten und den Prüfarzt verblindet (Doppelblindmethode) unter Verwendung von sechs Tabletten für jede Dosis, von denen einige Dimolegin-DD217 enthalten, und der Rest wird als Testmedikament-Placebo verblindet.

Patienten aus der Referenzgruppe (Gruppe 2) erhalten Fragmin gemäß den Anweisungen für die medizinische Anwendung (5.000 IE s.c. 1 Mal pro Tag mit einem Intervall von 24 Stunden) und sechs Placebo-Tabletten verblindet als Dimolegin – DD217-Testmedikament 1 Mal pro Tag .

Die erste Dosis des Studienmedikaments wird morgens am Tag nach der Operation eingenommen (Besuch V1). Dann wird das Studienmedikament 12 Tage lang bis zum Tag D13 einmal täglich (morgens) oral eingenommen.

Bilaterale Phlebographie (vorzugsweise) oder USDS wird am Tag des V13-Besuchs durchgeführt.

Als Ergebnis wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Dimolegin - DD217 bei der Prävention venöser thromboembolischer Komplikationen bei Knietotalendoprothesen (TKR) im Vergleich zur Standardtherapie mit Fragmin untersucht. Die Untersuchung der PD/PK-Eigenschaften und die Analyse der Sicherheitsparameter ermöglichen die Auswahl der optimalen Dosis des Medikaments im Hinblick auf die Wirksamkeit für die klinische Phase-3-Studie.

Während der Studie, nach der Sicherheitsanalyse (wenn die Häufigkeit kumulativer schwerer und klinisch signifikanter leichter Blutungen mehr als 25 % beträgt) und der Behandlungswirksamkeit (wenn die Nicht-Unterlegenheit der niedrigsten Dosis statistisch signifikant mit 90 % Konfidenz belegt ist), IDMC-Empfehlungen , kann eine der Dimolegin-DD217-Gruppen geschlossen werden, und die Probanden können mit der Aufnahme in die 20-mg-Dosis (Gruppe 1b) beginnen. Wenn die Randomisierung in eine der Dimolegin-DD217-Gruppen vorzeitig beendet wird, können Patienten, die noch nicht randomisiert wurden, entweder in eine offene Gruppe oder in eine neue Gruppe mit einer noch niedrigeren Dosis (20 mg) randomisiert werden. In diesem Fall wird die Randomisierung angepasst, um eine ausgewogene Stichprobengröße zwischen allen Dimolegin-DD217-Gruppen und der Referenzgruppe aufrechtzuerhalten. Basierend auf den Empfehlungen von IDMC kann die Probengröße für eine bestimmte Dosis von Dimolegin - DD217 erhöht werden, während die Probengröße für andere Dosen reduziert wird, damit die maximal geplante Anzahl von Patienten nicht überschritten wird.

Die Patienten werden engmaschig auf erwartete Ergebnisse überwacht. Die wichtigsten Ergebnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit werden im IDMC zentral berücksichtigt. Prüfer müssen IDMC rechtzeitig über das erwartete Auftreten von Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen informieren (wenn möglich, innerhalb von 24 Stunden, ein Paket mit Dokumenten zur Expertenprüfung ausfüllen und an IDMC senden) und diese Ergebnisse im elektronischen Fall melden Meldeformular rechtzeitig (möglichst innerhalb von 24 Stunden) einreichen. Der Sachverständigenausschuss prüft die Qualität der Unterlagen einschließlich der Vollständigkeit der Daten.

Die Analyse der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wird mit validierten Analysemethoden durchgeführt.

Es ist geplant, 240 Patienten zu randomisieren (160 Patienten in zwei verschiedenen Gruppen der Dimolegin-DD217-Therapie und 80 Patienten in der Referenzgruppe von Fragmin (INN: Dalteparin).

Die Anzahl der Patienten, die in die Studie aufgenommen und randomisiert wurden, um Dimolegin – DD217 in der ersten Phase zu erhalten, kann erhöht werden, wenn mit der Rekrutierung in die zusätzliche Gruppe 1b begonnen wird.

Die maximale Anzahl von Patienten, die in der ersten Stufe in die Studie aufgenommen werden können, beträgt 320.

Insgesamt können nicht mehr als 480 Patienten am Screening teilnehmen. Die Studienpopulation besteht aus erwachsenen Patienten ab 18 Jahren, die eine elektive primäre einseitige TKR (zementierter oder zementfreier Ersatz) benötigen.

Die Studie wird aus einem Screening-Zeitraum, einer klinischen Phase der Studie und einem "Nachbeobachtungszeitraum" bestehen. Screening (Besuch V0) und Krankenhausaufenthalt – müssen spätestens 14 Tage vor der Operation durchgeführt werden.

Die klinische Phase der Studie besteht aus einer Phase der Knieendoprothetik und Standard-Thromboseprophylaxe, einer Phase der Randomisierung (V1) und der Verabreichung des Testmedikaments und des Referenzmedikaments (einschließlich stationärer Nachsorge, Probenentnahme für PK- und PD-Analyse). und Überwachung von unerwünschten Ereignissen (AEs) im Krankenhaus, V1-V13) und einer anschließenden Nachbeobachtungsphase 1 und 4 Wochen (V14, V15) nach dem V13-Besuch.

Die stationäre Dauer beträgt mindestens 14 (± 1) Tage, die ambulante Nachsorge 4 Wochen ± 3 Tage. Die Gesamtstudiendauer wird 60 Tage nicht überschreiten.

PK- und PD-Parameter werden bei Patienten bestimmt, die freiwillig ihr Einverständnis zur Teilnahme an der PKS und PDS geben und eine Patienteninformation mit einer Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der PKS und PDS unterschreiben.

PK-Parameter sollen bei 18-20 Patienten (50 % beider Geschlechter) in jeder Patientengruppe bestimmt werden. Die Teilnahme am freiwilligen Teil der PK-Studie wird allen Patienten angeboten.

PK-Parameter werden nach der modellunabhängigen Methode berechnet.

Bei PKS und PDS wird eine Blutentnahme durchgeführt:

• Bei der Randomisierung Besuch im nüchternen Zustand vor der Verabreichung der Standardtherapie;
• In 1; 2; 4; 5; 6; 8; 12 Stunden nach Einnahme der ersten Medikamentendosis beim V1-Besuch;
• An den Besuchstagen V2-V12 - jeweils 2 Punkte. Der erste Punkt ist 5–30 Minuten vor der Verabreichung des Testarzneimittels/Referenzarzneimittels. Die zweite ist 4 Stunden ± 5 Minuten nach Erhalt des Testarzneimittels/Referenzarzneimittels.
• An Besuchstagen (V13, V14, V15) - je 1 Punkt. Gesamt: 33 Punkte. Das Gesamtblutvolumen für PK- und PD-Studien, das einem Patienten während der Studie entnommen werden soll, darf 165 ml nicht überschreiten.

Das Independent Data Monitoring Committee (IDMC) erhält regelmäßig (mindestens nach jeder geplanten Zwischenanalyse) aktuelle Informationen zu den Ergebnissen der Studie (insbesondere zur Häufigkeit der kombinierten Ergebnisse in Bezug auf Wirksamkeit und Häufigkeit von Major Blutungen in verschiedenen Behandlungsgruppen) und Nebenwirkungen (im Zusammenhang mit dem Studienmedikament). IDMC gibt Empfehlungen zur Fortsetzung oder Beendigung der Aufnahme von Patienten in die Studiengruppen sowie zur Notwendigkeit, mit der Aufnahme in eine zusätzliche Gruppe zu beginnen (1b).

Die Analyse der zusammengesetzten Endpunkthäufigkeit wird unter Verwendung eines verallgemeinerten linearen Modells für die binäre Antwort durchgeführt. Das Modell wird einen kategorialen Prädiktor „Therapiegruppe“ beinhalten. Der Vergleich wird durch Berechnung einfacher Kontraste durchgeführt. Als Referenzkategorie wird die Gruppe Fragmin gewählt.

Ein formaler Überlegenheitsschluss wird gezogen, wenn die untere Grenze der angegebenen Konfidenzintervalle den Wert 0,0 überschreitet.

Ein formaler Nichtunterlegenheitsschluss wird getroffen, wenn die untere Grenze der angegebenen Konfidenzintervalle den Wert von -0,05 (-5,0 %) überschreitet.