Badanie oceniające skuteczność dimoleginy w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym podczas wymiany stawu kolanowego

Niniejsze badanie jest wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, prospektywnym badaniem fazy 2 z zakresem dawek, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności Dimolegin - DD217 w zapobieganiu żylnym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów po alloplastyce stawu kolanowego.

Model badania jest na każdym etapie w grupach równoległych. Zbadana zostanie skuteczność i bezpieczeństwo Dimolegin - DD217 w zapobieganiu żylnym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym podczas endoprotezoplastyki stawu kolanowego w grupie 80 pacjentów.

Jeśli moc testów statystycznych (przy α = 0,05) po ocenie danych pośrednich wyniesie co najmniej 80% i potwierdzona zostanie hipoteza o niegorszości lub wyższości Dimolegin - DD217 w porównaniu z Fragminem, badanie zostanie zakończone.

Jeśli moc testów statystycznych (przy α = 0,05) będzie mniejsza niż 80%, rekrutacja pacjentów będzie kontynuowana. Wymagana liczba pacjentów zostanie obliczona z uwzględnieniem wyników uzyskanych wcześniej, ale nie więcej niż 120 pacjentów na grupę.

Pacjenci, którzy spełnią wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia, zostaną losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych: dwóch grup terapeutycznych badanego leku Dimolegin - DD217 (40 mg (grupa 1a) i 60 mg (grupa 1b)) oraz jednej grupy referencyjnej ( Fragmina).

Pacjenci z grupy Dimolegin - DD217 1a i 1b będą otrzymywać badany lek raz dziennie w dawce 40 mg (grupa 1a) doustnie lub 60 mg doustnie (grupa 1b) oraz roztwór soli fizjologicznej (Fragmin placebo) podskórnie. Dawka Dimolegin - DD217 w każdej grupie zostanie zaślepiona dla pacjenta i Badacza (metoda podwójnie ślepej próby) przy użyciu sześciu tabletek na każdą dawkę, z czego część będzie zawierała Dimolegin - DD217, a reszta zostanie zaślepiona jako badany lek placebo.

Pacjenci z grupy referencyjnej (grupa 2) otrzymają Fragmin zgodnie z instrukcją stosowania medycznego (5000 IU podskórnie 1 raz dziennie w odstępie 24 godzin) oraz sześć tabletek placebo zaślepionych jako lek testowy Dimolegin - DD217 1 raz dziennie .

Pierwsza dawka badanego leku zostanie przyjęta rano następnego dnia po operacji (wizyta V1). Następnie badany lek będzie przyjmowany doustnie raz dziennie (rano) przez 12 dni do dnia D13.

Flebografia obustronna (preferowana) lub USDS zostanie wykonana w dniu wizyty V13.

W rezultacie zbadana zostanie skuteczność i bezpieczeństwo Dimolegin - DD217 w zapobieganiu żylnym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym w całkowitej alloplastyce stawu kolanowego (TKR) w porównaniu ze standardową terapią preparatem Fragmin. Badanie właściwości PD/PK oraz analiza parametrów bezpieczeństwa pozwolą na dobór optymalnych pod względem skuteczności dawek leku do III fazy badania klinicznego.

Podczas badania, po analizie bezpieczeństwa (jeśli częstość skumulowanych dużych i klinicznie istotnych drobnych krwawień jest większa niż 25%) i skuteczności leczenia (jeśli statystycznie istotnie udowodniona jest równoważność najmniejszej dawki z 90% pewnością), zalecenia IDMC , można zamknąć jedną z grup Dimolegin - DD217 i rozpocząć rekrutację pacjentów do dawki 20 mg (grupa 1b). Jeśli randomizacja do jednej z grup Dimolegin - DD217 zostanie zakończona przedwcześnie, pacjentów, którzy nie zostali jeszcze zrandomizowani, można zrandomizować albo do grupy otwartej, albo do nowej grupy z jeszcze niższą dawką (20 mg). W takim przypadku randomizacja zostanie dostosowana, aby zachować równowagę wielkości próby między wszystkimi grupami Dimolegin - DD217 i grupą referencyjną. W oparciu o zalecenia IDMC wielkość próby dla określonej dawki Dimolegin - DD217 może zostać zwiększona, natomiast wielkość próby dla innych dawek zostanie zmniejszona, tak aby nie została przekroczona maksymalna planowana liczba pacjentów.

Pacjenci będą ściśle monitorowani pod kątem oczekiwanych wyników. Główne wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa będą rozważane centralnie w IDMC. Badacze będą musieli terminowo informować IDMC o spodziewanym wystąpieniu skutków skuteczności i bezpieczeństwa (jeśli to możliwe, w ciągu 24 godzin, wypełnić pakiet dokumentów do oceny eksperta i przesłać go do IDMC) i zgłosić te wyniki w sprawie elektronicznej formularza zgłoszeniowego w odpowiednim czasie (w miarę możliwości w ciągu 24 godzin). Komisja Ekspertów sprawdzi jakość dokumentów, w tym sprawdzi kompletność danych.

Analiza farmakokinetyki i farmakodynamiki zostanie przeprowadzona przy użyciu zwalidowanych metod analitycznych.

Planuje się randomizację 240 pacjentów (160 pacjentów w dwóch różnych grupach terapii Dimolegin - DD217 i 80 pacjentów w grupie referencyjnej Fragmin (INN: dalteparyna).

Liczba pacjentów włączonych do badania i zrandomizowanych do otrzymania Dimolegin - DD217, w pierwszym etapie, może zostać zwiększona w przypadku rozpoczęcia rekrutacji do dodatkowej grupy 1b.

Maksymalna liczba pacjentów, których można włączyć do badania w pierwszym etapie, wynosi 320.

Łącznie w badaniu przesiewowym może wziąć udział nie więcej niż 480 pacjentów. Badana populacja będzie składać się z dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych, którzy wymagają planowej pierwotnej jednostronnej TKR (wymiana cementowa lub bezcementowa).

Badanie będzie składać się z okresu przesiewowego, fazy klinicznej badania i okresu „kontynuacji”. Badanie przesiewowe (wizyta V0) i hospitalizacja - muszą być wykonane nie później niż 14 dni przed operacją.

Faza kliniczna badania będzie składać się z okresu operacji alloplastyki stawu kolanowego i standardowej profilaktyki przeciwzakrzepowej, okresu randomizacji (V1) i podawania leku badanego i leku referencyjnego (w tym obserwacji szpitalnej, pobierania próbek do analizy PK i PD i monitorowanie zdarzeń niepożądanych (AE) w szpitalu, V1-V13) oraz kolejny okres obserwacji 1 i 4 tygodnie (V14, V15) po wizycie V13.

Czas pobytu w szpitalu wynosi co najmniej 14 (± 1) dni, okres obserwacji ambulatoryjnej 4 tygodnie ± 3 dni. Całkowity czas trwania badania nie przekroczy 60 dni.

Parametry PK i PD będą oznaczane u pacjentów, którzy dobrowolnie wyrażą zgodę na udział w PKS i PDS oraz podpiszą Ulotkę dla Pacjenta z formularzem świadomej zgody na udział w PKS i PDS.

Planuje się oznaczenie parametrów PK u 18-20 pacjentów (po 50% każdej płci) w każdej grupie pacjentów. Udział w dobrowolnej części badania farmakokinetycznego będzie oferowany wszystkim pacjentom.

Parametry PK zostaną obliczone metodą niezależną od modelu.

W przypadku PKS i PDS pobieranie krwi zostanie przeprowadzone:

• Podczas wizyty randomizacyjnej na czczo przed podaniem standardowej terapii;
• W 1; 2; 4; 5; 6; 8; 12 godzin po przyjęciu pierwszej dawki leku na wizycie V1;
• W dniach wizyt V2-V12 - po 2 punkty. Pierwszy punkt to 5-30 minut przed podaniem leku badanego/leku referencyjnego. Drugi to 4 godziny ± 5 minut po otrzymaniu badanego leku/leku referencyjnego.
• W dniach odwiedzin (V13, V14, V15) - po 1 punkcie. Razem: 33 punkty. Całkowita objętość krwi do badań PK i PD, jaką należy pobrać od pacjenta podczas badania, nie przekroczy 165 ml.

Niezależny Komitet ds. Monitorowania Danych (IDMC) będzie regularnie (co najmniej po każdej planowanej analizie okresowej) otrzymywać aktualne informacje na temat wyników badania (w szczególności na temat częstości połączonych wyników pod względem skuteczności i częstości głównych krwawienia w różnych leczonych grupach) i zdarzenia niepożądane (związane z badanym lekiem). IDMC przedstawi rekomendacje dotyczące kontynuacji lub zakończenia rekrutacji pacjentów do grup badawczych, a także potrzeby rozpoczęcia rekrutacji do dodatkowej grupy (1b).

Analiza złożonej częstotliwości punktu końcowego zostanie przeprowadzona przy użyciu uogólnionego modelu liniowego dla odpowiedzi binarnej. Model będzie zawierał predyktor kategoryczny „grupa terapeutyczna”. Porównanie zostanie przeprowadzone poprzez obliczenie prostych kontrastów. Grupa Fragmin zostanie wybrana jako kategoria referencyjna.

Formalny wniosek o wyższości zostanie wyciągnięty, jeśli dolna granica określonych przedziałów ufności przekroczy wartość 0,0.

Formalny wniosek o równoważności zostanie wyciągnięty, jeżeli dolna granica określonych przedziałów ufności przekroczy wartość -0,05 (-5,0 %).