Исследование по оценке применения димолегина в профилактике тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного сустава

Это исследование представляет собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное проспективное исследование 2-й фазы с определением дозы для оценки безопасности и эффективности димолегина - DD217 в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава.

Модель исследования на каждом этапе в параллельных группах. Будет исследована эффективность и безопасность димолегина - DD217 в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного сустава в группах из 80 пациентов.

Если мощность статистических тестов (при α = 0,05) после оценки промежуточных данных составляет не менее 80 % и доказана гипотеза о не меньшей эффективности или превосходстве Димолегина - DD217 по сравнению с Фрагмином, исследование будет завершено.

Если мощность статистических тестов (при α = 0,05) меньше 80 %, набор пациентов продолжится. Необходимое количество пациентов будет рассчитано с учетом полученных ранее результатов, но не более 120 пациентов в группе.

Пациенты, отвечающие всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, будут рандомизированы в три группы терапии: две группы терапии исследуемым препаратом Димолегин - DD217 (40 мг (группа 1а) и 60 мг (группа 1б)) и одна группа сравнения ( Фрагмин).

Пациенты группы 1а и 1б группы Димолегин - DD217 будут получать исследуемый препарат один раз в сутки в дозах 40 мг (группа 1а) перорально или 60 мг перорально (группа 1б) и физиологический раствор (фрагмин плацебо) подкожно. Доза димолегина - DD217 в каждой группе будет ослеплена для пациента и исследователя (двойной слепой метод) с использованием шести таблеток для каждой дозы, некоторые из которых будут содержать димолегин - DD217, а остальные будут ослеплены как тестируемое лекарство плацебо.

Пациенты контрольной группы (группа 2) будут получать Фрагмин в соответствии с инструкцией по медицинскому применению (5000 МЕ подкожно 1 раз в сутки с интервалом 24 часа) и шесть таблеток плацебо вслепую в виде исследуемого препарата Димолегин - DD217 1 раз в сутки. .

Первая доза исследуемого препарата будет принята утром на следующий день после операции (посещение V1). Затем исследуемый препарат будет приниматься перорально один раз в день (утром) в течение 12 дней до дня D13.

Двусторонняя флебография (предпочтительно) или USDS будут выполнены в день визита V13.

В результате будет исследована эффективность и безопасность Димолегина - DD217 в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений при тотальном эндопротезировании коленного сустава (ТКР) по сравнению со стандартной терапией Фрагмином. Изучение свойств PD/PK и анализ показателей безопасности позволит подобрать оптимальные дозы препарата с точки зрения эффективности для клинического исследования 3 фазы.

В ходе исследования, после анализа безопасности (если частота кумулятивных больших и клинически значимых малых кровотечений составляет более 25 %) и эффективности лечения (если статистически значимо доказана не меньшая меньшая доза с достоверностью 90 %), рекомендации НКМД , одна из групп димолегина - DD217 может быть закрыта, и субъекты могут начать принимать дозу 20 мг (группа 1b). Если рандомизация в одну из групп Димолегина - DD217 прекращается досрочно, пациенты, которые еще не были рандомизированы, могут быть рандомизированы либо в открытую группу, либо в новую группу с еще более низкой дозой (20 мг). В этом случае рандомизация будет адаптирована для поддержания баланса размера выборки между всеми группами Димолегин - DD217 и контрольной группой. На основании рекомендаций НКМД размер выборки для определенной дозы Димолегина - DD217 может быть увеличен, а размер выборки для других доз уменьшен, чтобы не было превышено максимальное запланированное количество пациентов.

Пациенты будут находиться под пристальным наблюдением на предмет ожидаемых результатов. Основные исходы по эффективности и безопасности будут централизованно рассмотрены в НКМД. Исследователи должны будут своевременно информировать НКМД об ожидаемом появлении исходов эффективности и безопасности (по возможности в течение 24 часов заполнить пакет документов для экспертизы и направить в НКМД) и сообщить об этих исходах в электронном кейсе. форму отчета своевременно (по возможности в течение 24 часов). Экспертный комитет проверит качество документов, в том числе проверит полноту данных.

Анализ фармакокинетики и фармакодинамики будет проводиться с использованием валидированных аналитических методов.

Планируется рандомизировать 240 пациентов (160 пациентов в две разные группы терапии димолегином - DD217 и 80 пациентов в контрольную группу фрагмина (МНН: далтепарин).

Количество пациентов, включенных в исследование и рандомизированных для получения Димолегина - DD217, на первом этапе может быть увеличено в случае начала набора в дополнительную группу 1б.

Максимальное количество пациентов, которые могут быть включены в исследование на первом этапе, составляет 320 человек.

Всего в скрининге могут принять участие не более 480 пациентов. Исследуемая популяция будет состоять из взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше, которым требуется плановая первичная односторонняя ТКР (цементная или бесцементная замена).

Исследование будет состоять из периода скрининга, клинической фазы исследования и периода «последующего наблюдения». Скрининг (визит V0) и госпитализация - должны быть проведены не позднее, чем за 14 дней до операции.

Клиническая фаза исследования будет состоять из периода эндопротезирования коленного сустава и стандартной тромбопрофилактики, периода рандомизации (V1) и введения исследуемого препарата и референтного препарата (включая стационарное наблюдение, отбор проб для анализа ФК и ФД). и мониторинг нежелательных явлений (НЯ) в больнице, V1-V13) и последующий период наблюдения через 1 и 4 недели (V14, V15) после посещения V13.

Продолжительность стационарного периода - не менее 14 (±1) дней, срок амбулаторного наблюдения - 4 недели ± 3 дня. Общая продолжительность обучения не будет превышать 60 дней.

Параметры ФК и ФД будут определяться у пациентов, которые добровольно дадут согласие на участие в ПКС и ПДС и подпишут информационный листок для пациентов с формой информированного согласия на участие в ФКШ и ПДС.

ФК-параметры планируется определить у 18-20 пациентов (по 50 % каждого пола) в каждой группе пациентов. Участие в добровольной части исследования ФК будет предложено всем пациентам.

Параметры ПК будут рассчитываться модельно-независимым методом.

Для ПКС и ПДС забор крови будет проводиться:

• При рандомизации визит натощак перед назначением стандартной терапии;
• В 1; 2; 4; 5; 6; 8; через 12 часов после приема первой дозы препарата при визите V1;
• В дни посещения V2-V12 - по 2 балла. Первая точка – за 5-30 минут до введения тестируемого/референтного препарата. Второй – через 4 часа ± 5 минут после приема тестируемого препарата/референтного препарата.
• В дни посещения (В13, В14, В15) - по 1 баллу. Итого: 33 балла. Общий объем крови для исследований ФК и ФД, который должен быть взят у пациента в ходе исследования, не должен превышать 165 мл.

Независимый комитет по мониторингу данных (НКМД) будет регулярно (по крайней мере, после каждого запланированного промежуточного анализа) получать актуальную информацию о результатах исследования (в частности, о частоте комбинированных результатов с точки зрения эффективности и частоте основных кровотечения в разных группах лечения) и нежелательные явления (связанные с исследуемым препаратом). НКМД предоставит рекомендации о продолжении или прекращении набора пациентов в группы исследования, а также о необходимости начала набора в дополнительную группу (1б).

Анализ составной конечной частоты будет проводиться с использованием обобщенной линейной модели для бинарного отклика. Модель будет включать категориальный предиктор «терапевтическая группа». Сравнение будет выполняться путем вычисления простых контрастов. Группа Fragmin будет выбрана в качестве эталонной категории.

Формальный вывод о превосходстве будет сделан, если нижняя граница указанных доверительных интервалов превысит значение 0,0.

Формальный вывод о не меньшей эффективности будет сделан, если нижняя граница указанных доверительных интервалов превысит значение -0,05 (-5,0 %).