一项评价 Dimolegin 在膝关节置换术中预防血栓栓塞并发症的研究
一项多中心随机双盲安慰剂对照前瞻性研究，以评估直接因子 Xa 抑制剂 Dimolegin (DD217) 在膝关节置换术中预防静脉血栓栓塞并发症的安全性和有效性
本研究是一项多中心、双盲、随机、前瞻性 2 期剂量范围研究，旨在评估 Dimolegin - DD217 在预防膝关节置换患者静脉血栓栓塞并发症方面的安全性和有效性。
研究模型在平行组的每个阶段。 Dimolegin - DD217 在 80 名患者的膝关节置换术中预防静脉血栓栓塞并发症的有效性和安全性将被研究。
符合所有纳入标准且不符合任何排除标准的患者将被随机分为三个治疗组：测试药物 Dimolegin - DD217（40 mg（组 1a）和 60 mg（组 1b））的两个治疗组和一个参考组（法拉明）。
将在 V13 就诊当天进行双侧静脉造影（最好）或超声双面扫描 (USDS)。
计划将 240 名患者随机分组（160 名患者在 Dimolegin - DD217 治疗的两个不同组中，80 名患者在 Fragmin（INN：dalteparin）的参考组中。
在开始招募到其他组 1b 的情况下，第一阶段纳入研究并随机接受 Dimolegin - DD217 的患者数量可以增加。
第一阶段可纳入研究的最大患者人数为 320 人。
总共不超过 480 名患者可以参加筛选。 药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 参数将在自愿同意参加药代动力学研究 (PKS) 和药效学研究 (PDS) 并签署患者信息手册和知情同意书的患者中确定PKS 和 PDS。
计划在每个患者组的 18-20 名患者（每种性别的 50%）中确定 PK 参数。 将向所有患者提供参与 PK 研究的自愿部分。
复合端点频率的分析将使用二元响应的广义线性模型进行。
如果指定置信区间的下限超过 0.0 值，将得出关于优效性的正式结论。
如果指定置信区间的下限超过 -0.05 (-5.0 %) 的值，将得出关于非劣效性的正式结论。
研究概览
详细说明
本研究是一项多中心、双盲、随机、前瞻性 2 期剂量范围研究，旨在评估 Dimolegin - DD217 在预防膝关节置换患者静脉血栓栓塞并发症方面的安全性和有效性。
研究模型在平行组的每个阶段。 Dimolegin - DD217 在 80 名患者的膝关节置换术中预防静脉血栓栓塞并发症的有效性和安全性将被研究。
如果中间数据评估后统计检验的功效（在 α = 0.05 时）至少为 80%，并且 Dimolegin - DD217 与 Fragmin 相比的非劣效性或优势性假设得到证实，则研究将完成。
如果统计检验的功效（在 α = 0.05 时）小于 80%，将继续招募患者。 所需的患者数量将根据之前获得的结果进行计算，但每组不超过 120 名患者。
符合所有纳入标准且不符合任何排除标准的患者将被随机分为三个治疗组：测试药物 Dimolegin - DD217（40 mg（组 1a）和 60 mg（组 1b））的两个治疗组和一个参考组（法拉明）。
来自 Dimolegin - DD217 组 1a 和 1b 的患者将接受测试药物，每天一次，剂量为 40 mg（1a 组）口服或 60 mg 口服（1b 组）和皮下注射盐水溶液（Fragmin 安慰剂）。 Dimolegin - DD217 在每组中的剂量将对患者和研究者设盲（双盲法），每个剂量使用六片，其中一些将含有 Dimolegin - DD217，其余将作为测试药物安慰剂设盲。
来自参考组（第 2 组）的患者将根据医疗使用说明接受 Fragmin（5,000 IU s.c. 每天 1 次，间隔 24 小时）和六片安慰剂片剂，作为 Dimolegin - DD217 测试药物每天 1 次.
第一次研究药物剂量将在手术后第二天早上服用（访问 V1）。 然后研究药物将每天（早上）口服一次，持续 12 天，直到 D13 天。
双边静脉造影（最好）或 USDS 将在 V13 访问当天进行。
因此，将研究与使用 Fragmin 的标准疗法相比，Dimolegin - DD217 在预防全膝关节置换术 (TKR) 中静脉血栓栓塞并发症方面的有效性和安全性。 PD/PK 特性的研究和安全参数的分析将允许根据 3 期临床试验的疗效选择药物的最佳剂量。
在研究期间，根据安全性分析（如果累积的大出血和有临床意义的小出血的频率超过 25%）和治疗效果（如果以 90% 的置信度在统计学上显着证明最低剂量的非劣效性），IDMC 建议, 其中一个 Dimolegin - DD217 组可以关闭，受试者可以开始接受 20 毫克剂量（组 1b）。 如果随机分配至 Dimolegin - DD217 组之一提前终止，尚未随机分配的患者可以随机分配至开放组或剂量更低（20 mg）的新组。 在这种情况下，将调整随机化以在所有 Dimolegin - DD217 组和参考组之间保持样本量的平衡。 根据 IDMC 的建议，可以增加特定剂量 Dimolegin - DD217 的样本量，同时减少其他剂量的样本量，以免超过最大计划患者数。
将密切监测患者的预期结果。 IDMC 将集中考虑有效性和安全性的主要结果。 研究者必须及时通知 IDMC 预期发生的有效性和安全性结果（如果可能，在 24 小时内，填写一揽子文件供专家审查并发送给 IDMC）并在电子案例中报告这些结果及时报告表格（如果可能，在 24 小时内）。 专家委员会将检查文件的质量，包括检查数据的完整性。
药代动力学和药效学的分析将使用经过验证的分析方法进行。
计划将 240 名患者随机分组（160 名患者在 Dimolegin - DD217 治疗的两个不同组中，80 名患者在 Fragmin（INN：dalteparin）的参考组中。
在开始招募到其他组 1b 的情况下，第一阶段纳入研究并随机接受 Dimolegin - DD217 的患者数量可以增加。
第一阶段可纳入研究的最大患者人数为 320 人。
总共不超过 480 名患者可以参加筛选。 研究人群将包括 18 岁及以上需要选择性初次单侧 TKR（骨水泥或非骨水泥置换）的成年患者。
该研究将包括筛选期、研究的临床阶段和“跟进”期。 筛查（访问 V0）和住院 - 必须在手术前 14 天之前进行。
研究的临床阶段将包括膝关节置换手术和标准血栓预防的时期、随机化时期 (V1) 以及试验药物和参考药物的给药（包括住院随访、PK 和 PD 分析的取样和监测住院期间的不良事件 (AE)，V1-V13) 以及 V13 就诊后 1 周和 4 周的后续随访期（V14、V15）。
住院时间至少为14（±1）天，门诊随访时间为4周±3天。 总学习时间不会超过 60 天。
PK 和 PD 参数将在自愿同意参与 PKS 和 PDS 并签署患者信息手册和参与 PKS 和 PDS 的知情同意书的患者中确定。
计划在每个患者组的 18-20 名患者（每种性别的 50%）中确定 PK 参数。 将向所有患者提供参与 PK 研究的自愿部分。
PK 参数将通过与模型无关的方法计算。
对于 PKS 和 PDS，将进行血液采样：
- 在标准治疗给药前的禁食条件下进行随机访问；
- 在 1; 2; 4; 5; 6; 8;在 V1 就诊时服用第一剂药物后 12 小时；
- 在访问日 V2-V12 - 每个 2 分。 第一点是试验药物/参比药物给药前5-30分钟。 第二个是接受受试药/参比药后4小时±5分钟。
- 在访问日（V13、V14、V15）——每个 1 分。 总分：33 分。 在研究期间从患者采集的用于 PK 和 PD 研究的血液总量将不超过 165 mL。
独立数据监测委员会 (IDMC) 将定期（至少在每次计划的中期分析之后）收到有关研究结果的最新信息（特别是关于疗效和主要治疗频率方面的综合结果的频率）不同治疗组的出血）和不良事件（与研究药物有关）。 IDMC 将提供有关继续或终止患者入组研究组的建议，以及开始入组其他组的必要性的建议 (1b)。
复合端点频率的分析将使用二元响应的广义线性模型进行。 该模型将包括一个分类预测器“治疗组”。 比较将通过计算简单的对比来进行。 Fragmin 组将被选为参考类别。
如果指定置信区间的下限超过 0.0 值，将得出关于优效性的正式结论。
如果指定置信区间的下限超过 -0.05 (-5.0 %) 的值，将得出关于非劣效性的正式结论。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Bryansk、俄罗斯联邦、241035
- GAUZ Bryansk City Hospital No. 1
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Kurgan、俄罗斯联邦、640014
- Federal State Budgetary Institution National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics named after Academician G.A. Ilizarov the Ministry of Health of the Russian Federation
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Kursk、俄罗斯联邦、305007
- A budgetary medical institution Kursk Regional Clinical Hospital of the Health Committee of the Kursk Region
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Moscow、俄罗斯联邦、119049
- GBUZ of the city of Moscow City Clinical Hospital No. 1 named after NI Pirogova of the Moscow City Health Department
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Moscow、俄罗斯联邦、119991
- Federal State Budgetary Scientific Institution Russian Scientific Center for Surgery named after Academician B.V. Petrovsky
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Moscow、俄罗斯联邦、125284
- GBUZ Moscow GKB im. S.P. Botkin of the Department of Health of the city of Moscow
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Moscow、俄罗斯联邦、129110
- GBUZ of the Moscow region MONIKI them. M.F. Vladimirsky
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Nizhny Novgorod、俄罗斯联邦、603001
- FBUZ Privolzhsky District Medical Center FMBA
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Nizhny Novgorod、俄罗斯联邦、603005
- FSBEI HE Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Penza、俄罗斯联邦、440026
- GBUZ Penza Regional Clinical Hospital named after N.N. Burdenko
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Ryazan、俄罗斯联邦、390026
- Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Ryazan State Medical University named after Academician I.P. Pavlova of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Samara、俄罗斯联邦、443095
- FGBUZ Samara Regional Clinical Hospital named after V. D. Seredavin
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Saransk、俄罗斯联邦、430013
- GBUZ of the Republic of Mordovia Mordovian Republican Central Clinical Hospital
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Smolensk、俄罗斯联邦、214031
- FSBI Federal Center for Traumatology, Orthopedics and Endoprosthetics of the Ministry of Health of the Russian Federation
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St. Petersburg、俄罗斯联邦、197706
- St. Petersburg GBUZ City Hospital of the Holy Martyr Elizabeth
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 需要选择性初次全膝关节置换术（骨水泥或非骨水泥关节置换术）的 18 岁及以上男性和女性
- 签署知情同意书
- 能够遵守所有协议要求
- 患者同意在整个研究过程中使用适当的避孕方法
排除标准：
- 筛选前 4 周进行急性骨折手术；关节的化脓性炎症、假肢的翻修或一条腿的缺失
- 当前或病史中任何部位的静脉血栓形成或确诊的 PE 发作
- 目前或既往有肝素诱导的血小板减少症或其他血小板病，出血素质
- 明显的凝血病正在进行中或在患者或血缘亲属的病史中
- 根据病史确定的先天性血栓形成倾向（抗凝血酶 III、蛋白 C、蛋白 S 缺乏、凝血因子 V 莱顿突变、凝血因子 VIII 水平升高、凝血酶原 G20210A 突变）
- 当前或筛选前 6 个月内活动性出血（颅内、眼内、鼻腔、消化道或其他部位），出血风险高
- 在过去 12 周内收集至少一个体积单位的献血（> 500 毫升）或输血
- 在过去 90 天内进行过脑部或脊髓、脊柱、眼科手术或重大手术或受伤
- 可破坏研究药物吸收的胃肠道疾病（克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征）
- 急性胃或十二指肠溃疡、糜烂性胃炎出血风险增加
- 筛查前或筛查前 6 个月内患有或正在发生的重大心血管疾病，包括：III 级或 IV 级慢性心力衰竭（根据纽约心脏协会的分类）、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心脏和冠状血管手术（包括经皮冠状动脉介入治疗（有或没有冠状动脉支架置入术）、心脏瓣膜的重大疾病、血流动力学显着的心律失常、短暂性脑缺血发作、缺血性或出血性中风、未控制的高血压
- 活动性肝病（乙型或丙型病毒性肝炎、肝硬化）和胆道疾病，但肝转氨酶（ALT 和 AST）水平正常的非酒精性脂肪性肝炎除外
- 肾病综合征，伴有肾病综合征事件的重大肾脏疾病（根据 MDRD 公式（MDRD）估计肾小球滤过率 (eGFR) 降低，滤过性肾功能下降 < 60
- 最近 5 年内的恶性肿瘤（进行根治性治疗的基底细胞癌除外）。
- HIV、梅毒、乙型或丙型肝炎标志物（HBsAg 和抗-HCV）检测呈阳性
- 根据调查员在历史上或目前的严重药物或酒精滥用
- 对药物治疗无反应的下肢营养障碍的发展
- 研究者认为禁忌手术干预或抗凝血剂的任何情况
- 体重指数 (BMI) 小于 18.5 或大于 40 kg/m2。 体重130公斤以上
- 收缩压 > 180 毫米汞柱和/或舒张压 > 110 毫米汞柱，报告连续测量 15-30 分钟
- 女性血红蛋白 < 105 g/L 或男性 < 115 g/L
- 凝血系统的异常实验室参数（血小板、活化部分凝血活酶时间 (APTT)、国际标准化比值 (INR) 和 D-二聚体），根据该研究的研究者和医学专家，这些参数会引起血液凝固或问题的怀疑在患者的止血系统中
- eGFR < 60 毫升/分钟/1.73 m2（通过 MDRD 公式）
- ALT 或 AST > 2 x 正常上限 (ULN) 或总胆红素 > 1.5 x ULN
- 对 Dimolegin - DD217、达肝素钠、普通肝素或华法林过敏或禁忌症；猪组织制剂，不透射线制剂（用于静脉增强的多层螺旋计算机断层扫描（MSCT））
- 需要持续使用肠胃外或口服抗凝剂（例如，人工心脏瓣膜患者、需要华法林治疗的心房颤动患者）
- 在筛选前 7 天和筛选期间使用唑类药物（酮康唑、氟康唑等）以及其他 CYP3A4 抑制剂进行全身治疗。
- 既往治疗和伴随治疗：服用抗血小板药物、维生素 K 拮抗剂治疗、普通肝素治疗、低分子肝素 (LMWH) 治疗、直接口服抗凝剂、非甾体抗炎药的使用应在研究治疗开始前至少 7 天停止, 用强 CYP3A4 和 P-糖蛋白抑制剂进行全身治疗, 用强 CYP3A4 和 P-糖蛋白诱导剂进行全身治疗
- 怀孕或哺乳的妇女
- 计划在临床试验期间怀孕的女性（包括在筛选期间或服用研究药物之前收到阳性妊娠试验结果的女性）
- 在整个研究过程中不想或不能使用适当避孕方法的有生育能力的女性（包括未通过手术绝育和绝经后不到 2 年的女性）。 适当的避孕方法包括使用带有杀精子剂的避孕套或隔膜（屏障法）
- 当前或筛选前 30 天内参加另一项临床试验，筛选前使用任何研究药物 30 天或 5 个半衰期（更长）
- 隶属于研究中心：研究者的近亲、受抚养人（例如，雇员或在研究中心学习的人）
- 无法阅读或书写；不愿意理解和遵守研究方案程序；不遵守研究者认为可能影响研究结果或患者安全并阻止患者进一步参与研究的治疗方案或程序；任何其他伴随的医疗或严重精神状况，使患者不符合临床研究的资格，限制同意的有效性或可能影响患者参与研究的能力
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：第 1a 组
来自组 1a 的患者每天服用一次研究产品，剂量为 40 mg per os 和 saline solution 皮下注射。
患者和研究者（双盲法）的剂量是盲法的，每次给药使用六片药片，其中一些含有 Dimolegin - DD217，而另一些则被掩盖为研究产品的安慰剂。
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Dimolegin - DD217 - 40 毫克
其他名称：
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实验性的：第 1b 组
来自组 1b 的患者每天一次以 60 mg 口服和皮下生理盐水的剂量服用研究产品。
患者和研究者（双盲法）的剂量是盲法的，每次给药使用六片药片，其中一些含有 Dimolegin - DD217，而另一些则被掩盖为研究产品的安慰剂。
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Dimolegin - DD217 - 60 毫克
其他名称：
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ACTIVE_COMPARATOR：第 2 组
来自对照组（第 2 组）的患者根据医疗使用说明接受 Fragmin（5000 IU s/c，每天一次，间隔 24 小时）和六片伪装成研究产品 Dimolegin - DD217 的安慰剂片剂，每天一次。
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0.2 毫升预装注射器中的 Fragmin 5000 IU
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总静脉血栓栓塞症 (VTE) 指数
大体时间：14天
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复合终点的频率，包括：
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14天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总静脉血栓栓塞 (VTE) 指数 (W6)
大体时间：6周
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复合终点的频率，包括：
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6周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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V1-V13 就诊时累积的大出血和有临床意义的小出血的频率
大体时间：14天
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就诊 V1-V13（第 D2-D14±1 天）的累积大出血和临床显着小出血的频率 - 主要安全终点。
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14天
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V15 访视前累积大出血和有临床意义的小出血的频率
大体时间：6周
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V15 访视（第 6 天±3 天）之前累积的大出血和有临床意义的小出血的频率 - 次要安全终点
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6周
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Tovbin DG, Tarasov DN, Malakhov DV, Tserkovnikova NA, Aybush AV, Drozd NN. The Development of New Low-Molecular-Weight Factor Xa Inhibitors that are Potential Anticoagulants. Curr Drug Discov Technol. 2022;19(1):e010921191770. doi: 10.2174/1568009621666210224104940.
- Tarasov DN, Tovbin DG, Malakhov DV, Aybush AV, Tserkovnikova NA, Savelyeva MI, Sychev DA, Drozd NN, Savchenko AY. The Development of New Factor Xa Inhibitors Based on Amide Synthesis. Curr Drug Discov Technol. 2018;15(4):335-350. doi: 10.2174/1570163815666180215114732.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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