Une étude pour évaluer la dimolégine dans la prévention des complications thromboemboliques lors d'une arthroplastie du genou

Cette étude est une étude prospective multicentrique, en double aveugle, randomisée et prospective de phase 2 visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité de Dimolegin - DD217 dans la prévention des complications thromboemboliques veineuses chez les patients ayant subi une arthroplastie du genou.

Le modèle d'étude est à chaque étape en groupes parallèles. L'efficacité et l'innocuité de Dimolegin - DD217 dans la prévention des complications thromboemboliques veineuses lors d'une arthroplastie du genou dans des groupes de 80 patients seront étudiées.

Si la puissance des tests statistiques (à α = 0,05) après l'évaluation des données intermédiaires est d'au moins 80 %, et que l'hypothèse de non-infériorité ou de supériorité de Dimolegin - DD217 par rapport à Fragmin est prouvée, l'étude sera terminée.

Si la puissance des tests statistiques (à α = 0,05) est inférieure à 80 %, le recrutement des patients se poursuivra. Le nombre de patients requis sera calculé en tenant compte des résultats obtenus précédemment, mais pas plus de 120 patients par groupe.

Les patients qui répondent à tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion seront randomisés en trois groupes de traitement : deux groupes de traitement du médicament à l'essai Dimolegin - DD217 (40 mg (groupe 1a) et 60 mg (groupe 1b)) et un groupe de référence ( Fragmin).

Les patients des groupes Dimolegin - DD217 1a et 1b recevront le médicament testé une fois par jour à des doses de 40 mg (groupe 1a) par voie orale ou 60 mg par voie orale (groupe 1b) et une solution saline (placebo Fragmin) par voie sous-cutanée. La dose de Dimolegin - DD217 dans chaque groupe sera en aveugle pour le patient et l'investigateur (méthode en double aveugle) en utilisant six comprimés pour chaque dose, dont certains contiendront Dimolegin - DD217, et le reste sera en aveugle en tant que médicament test placebo.

Les patients du groupe de référence (groupe 2) recevront Fragmin conformément aux instructions d'utilisation médicale (5 000 UI s.c. 1 fois par jour avec un intervalle de 24 heures) et six comprimés placebo en aveugle comme le médicament test Dimolegin - DD217 1 fois par jour .

La première dose du médicament à l'étude sera prise le matin du lendemain de la chirurgie (visite V1). Ensuite, le médicament à l'étude sera pris par voie orale une fois par jour (le matin) pendant 12 jours jusqu'au jour J13.

Une phlébographie bilatérale (de préférence) ou USDS sera réalisée le jour de la visite V13.

En conséquence, l'efficacité et l'innocuité de Dimolegin - DD217 dans la prévention des complications thromboemboliques veineuses lors d'une arthroplastie totale du genou (ATG) par rapport au traitement standard avec Fragmin seront étudiées. L'étude des propriétés PD/PK et l'analyse des paramètres de sécurité permettront de choisir les doses optimales du médicament en termes d'efficacité pour l'essai clinique de phase 3.

Au cours de l'étude, suite à l'analyse de la sécurité (si la fréquence des hémorragies majeures et mineures cliniquement significatives cumulées est supérieure à 25 %) et de l'efficacité du traitement (si la non-infériorité de la dose la plus faible est prouvée de manière statistiquement significative avec une confiance de 90 %), les recommandations de l'IDMC , l'un des groupes Dimolegin - DD217 peut être fermé et les sujets peuvent commencer à être inscrits à la dose de 20 mg (groupe 1b). Si la randomisation dans l'un des groupes Dimolegin - DD217 est interrompue prématurément, les patients qui n'ont pas encore été randomisés peuvent être randomisés soit dans un groupe ouvert, soit dans un nouveau groupe avec une dose encore plus faible (20 mg). Dans ce cas, la randomisation sera adaptée pour maintenir un équilibre dans la taille de l'échantillon entre tous les groupes Dimolegin - DD217 et le groupe de référence. Sur la base des recommandations de l'IDMC, la taille de l'échantillon pour une certaine dose de Dimolegin - DD217 peut être augmentée, tandis que la taille de l'échantillon pour les autres doses sera réduite afin que le nombre maximal prévu de patients ne soit pas dépassé.

Les patients seront étroitement surveillés pour les résultats attendus. Les principaux résultats concernant l'efficacité et l'innocuité seront examinés de manière centrale dans l'IDMC. Les enquêteurs devront informer l'IDMC en temps opportun de l'occurrence attendue des résultats d'efficacité et de sécurité (si possible, dans les 24 heures, remplir un ensemble de documents pour examen par un expert et l'envoyer à l'IDMC) et signaler ces résultats dans le dossier électronique formulaire de rapport en temps opportun (si possible dans les 24 heures). Le comité d'experts vérifiera la qualité des documents, y compris la vérification de l'exhaustivité des données.

L'analyse de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique sera effectuée à l'aide de méthodes analytiques validées.

Il est prévu de randomiser 240 patients (160 patients dans deux groupes différents de traitement Dimolegin - DD217 et 80 patients dans le groupe de référence de Fragmin (DCI : daltéparine).

Le nombre de patients inclus dans l'étude et randomisés pour recevoir Dimolegin - DD217, au premier stade, peut être augmenté en cas de démarrage du recrutement dans le groupe 1b supplémentaire.

Le nombre maximum de patients pouvant être inclus dans l'étude au premier stade est de 320.

Au total, pas plus de 480 patients peuvent participer au dépistage. La population à l'étude sera composée de patients adultes âgés de 18 ans et plus qui ont besoin d'une PTG unilatérale primaire élective (remplacement avec ou sans ciment).

L'étude consistera en une période de dépistage, une phase clinique de l'étude et une période de "suivi". Dépistage (visite V0) et hospitalisation - doivent être effectués au plus tard 14 jours avant l'intervention.

La phase clinique de l'étude consistera en une période de chirurgie d'arthroplastie du genou et de thromboprophylaxie standard, une période de randomisation (V1) et d'administration du médicament à l'essai et du médicament de référence (y compris le suivi hospitalier, l'échantillonnage pour l'analyse PK et PD et surveillance des événements indésirables (EI) à l'hôpital, V1-V13) et une période de suivi subséquente 1 et 4 semaines (V14, V15) après la visite V13.

La durée de la période d'hospitalisation est d'au moins 14 (± 1) jours, la période de suivi ambulatoire est de 4 semaines ± 3 jours. La durée totale de l'étude ne dépassera pas 60 jours.

Les paramètres PK et PD seront déterminés chez les patients qui donnent volontairement leur consentement à participer au PKS et au PDS et signent une notice d'information du patient avec un formulaire de consentement éclairé pour la participation au PKS et au PDS.

Il est prévu que les paramètres pharmacocinétiques soient déterminés chez 18 à 20 patients (50 % de chaque sexe) dans chaque groupe de patients. La participation à la partie volontaire de l'étude PK sera proposée à tous les patients.

Les paramètres PK seront calculés par la méthode indépendante du modèle.

Pour les PKS et PDS, les prélèvements sanguins seront effectués :

• Lors de la visite de randomisation à jeun avant l'administration du traitement standard ;
• En 1; 2 ; 4 ; 5 ; 6 ; 8; 12 heures après la prise de la première dose de médicament lors de la visite V1 ;
• Aux jours de visite V2-V12 - 2 points chacun. Le premier point est de 5 à 30 minutes avant l'administration du médicament test/médicament de référence. La seconde est de 4 heures ± 5 minutes après avoir reçu le médicament à tester/médicament de référence.
• Aux jours de visite (V13, V14, V15) - 1 point chacun. Total : 33points. Le volume total de sang pour les études PK et PD à prélever sur un patient au cours de l'étude ne dépassera pas 165 mL.

Le comité indépendant de surveillance des données (IDMC) recevra régulièrement (au moins après chaque analyse intermédiaire planifiée) des informations actualisées sur les résultats de l'étude (en particulier, sur la fréquence des résultats combinés en termes d'efficacité et de fréquence des saignements dans différents groupes de traitement) et les événements indésirables (liés au médicament à l'étude). L'IDMC fournira des recommandations sur la poursuite ou l'arrêt du recrutement des patients dans les groupes d'étude, ainsi que sur la nécessité de commencer le recrutement dans un groupe supplémentaire (1b).

L'analyse de la fréquence du point final composite sera effectuée à l'aide d'un modèle linéaire généralisé pour la réponse binaire. Le modèle comprendra un prédicteur catégoriel "groupe de thérapie". La comparaison sera effectuée en calculant des contrastes simples. Le groupe Fragmin sera sélectionné comme catégorie de référence.

Une conclusion formelle sur la supériorité sera tirée si la limite inférieure des intervalles de confiance spécifiés dépasse la valeur de 0,0.

Une conclusion formelle de non-infériorité sera tirée si la limite inférieure des intervalles de confiance spécifiés dépasse la valeur de -0,05 (-5,0 %).