En studie for å evaluere dimolegin i forebygging av tromboemboliske komplikasjoner under kneprotese

Denne studien er en multisenter, dobbeltblind, randomisert, prospektiv fase 2-dosestudie for å evaluere sikkerheten og effekten av Dimolegin - DD217 i forebygging av venøse tromboemboliske komplikasjoner hos pasienter som gjennomgikk kneprotese.

Studiemodellen er på hvert trinn i parallelle grupper. Dimolegin - DD217 effekt og sikkerhet i forebygging av venøse tromboemboliske komplikasjoner under kneprotese i grupper på 80 pasienter vil bli undersøkt.

Hvis kraften til statistiske tester (ved α = 0,05) etter evaluering av mellomdata er minst 80 %, og hypotesen om ikke-underlegenhet eller overlegenhet til Dimolegin - DD217 sammenlignet med Fragmin er bevist, vil studien bli fullført.

Hvis kraften til statistiske tester (ved α = 0,05) er mindre enn 80 %, vil rekrutteringen av pasienter fortsette. Nødvendig antall pasienter vil bli beregnet under hensyntagen til resultatene oppnådd tidligere, men ikke mer enn 120 pasienter per gruppe.

Pasienter som oppfyller alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene vil bli randomisert i tre terapigrupper: to terapigrupper av testmedikamentet Dimolegin - DD217 (40 mg (gruppe 1a) og 60 mg (gruppe 1b)) og en referansegruppe ( Fragmin).

Pasienter fra Dimolegin - DD217 gruppe 1a og 1b vil få testmedikamentet en gang daglig i doser på 40 mg (gruppe 1a) oralt eller 60 mg oralt (gruppe 1b) og saltvannsoppløsning (Fragmin placebo) subkutant. Dimolegin - DD217 dose i hver gruppe vil bli blindet for pasienten og Investigator (dobbeltblind metode) ved bruk av seks tabletter for hver dose, hvorav noen vil inneholde Dimolegin - DD217, og resten vil bli blindet som testmedikament placebo.

Pasienter fra referansegruppen (gruppe 2) vil få Fragmin i henhold til instruksjonene for medisinsk bruk (5000 IE s.c. 1 gang per dag med intervall på 24 timer) og seks placebotabletter blindet som Dimolegin - DD217 testmedikament 1 gang per dag .

Den første studiemedikamentdosen vil bli tatt om morgenen dagen etter operasjonen (besøk V1). Deretter vil studiemedisinen tas oralt en gang daglig (om morgenen) i 12 dager til dag D13.

Bilateral flebografi (helst) eller USDS vil bli utført på dagen for V13-besøket.

Som et resultat vil Dimolegin - DD217 effekt og sikkerhet i forebygging av venøse tromboemboliske komplikasjoner ved total kneprotese (TKR) sammenlignet med standardbehandling med Fragmin bli undersøkt. Studiet av PD/PK-egenskaper og analysen av sikkerhetsparametere vil gjøre det mulig å velge de optimale dosene av legemidlet når det gjelder effekt for fase 3 kliniske studier.

I løpet av studien, etter sikkerhetsanalysen (hvis frekvensen av kumulative større og klinisk signifikante mindre blødninger er mer enn 25 %) og behandlingseffekt (hvis non-inferiority av den laveste dosen er statistisk signifikant bevist med 90 % sikkerhet), IDMC-anbefalinger. , kan en av Dimolegin - DD217-gruppene lukkes, og forsøkspersoner kan begynne å bli registrert til 20 mg-dosen (gruppe 1b). Hvis randomisering til en av Dimolegin - DD217-gruppene avsluttes for tidlig, kan pasienter som ennå ikke er randomisert randomiseres enten til en åpen gruppe eller til en ny gruppe med en enda lavere dose (20 mg). I dette tilfellet vil randomisering tilpasses for å opprettholde en balanse i utvalgsstørrelse mellom alle Dimolegin - DD217 grupper og referansegruppe. Basert på anbefalingene fra IDMC kan prøvestørrelsen for en viss dose av Dimolegin - DD217 økes, mens prøvestørrelsen for andre doser reduseres slik at maksimalt planlagt antall pasienter ikke overskrides.

Pasienter vil bli nøye overvåket for forventede utfall. Hovedresultatene for effekt og sikkerhet vil bli vurdert sentralt i IDMC. Etterforskere må informere IDMC i tide om forventet forekomst av effekt- og sikkerhetsutfall (hvis mulig, innen 24 timer, fyll ut en pakke med dokumenter for ekspertgjennomgang og send den til IDMC) og rapporter disse resultatene i den elektroniske saken rapportere skjemaet i tide (hvis mulig innen 24 timer). Ekspertutvalget vil kontrollere kvaliteten på dokumentene, herunder kontrollere at dataene er fullstendige.

Analysen av farmakokinetikk og farmakodynamikk vil bli utført ved bruk av validerte analytiske metoder.

Det er planlagt å randomisere 240 pasienter (160 pasienter i to ulike grupper av Dimolegin - DD217 terapi og 80 pasienter i referansegruppen til Fragmin (INN: dalteparin).

Antall pasienter som er inkludert i studien og randomisert til å få Dimolegin - DD217, i første fase, kan økes ved start av rekruttering til tilleggsgruppe 1b.

Maksimalt antall pasienter som kan inkluderes i studien i første fase er 320.

Totalt kan ikke mer enn 480 pasienter delta i screeningen. Studiepopulasjonen vil bestå av voksne pasienter i alderen 18 år og eldre som trenger en elektiv primær ensidig TKR (sement eller sementløs erstatning).

Studien vil bestå av en screeningsperiode, en klinisk fase av studien og en «oppfølgingsperiode». Screening (besøk V0) og sykehusinnleggelse - skal utføres senest 14 dager før operasjon.

Den kliniske fasen av studien vil bestå av en periode med kneartroplastikk og standard tromboprofylakse, en periode med randomisering (V1) og administrering av testmedikamentet og referansemedikamentet (inkludert pasientoppfølging, prøvetaking for PK- og PD-analyse og overvåking av uønskede hendelser (AE) på sykehus, V1-V13) og en påfølgende oppfølgingsperiode 1 og 4 uker (V14, V15) etter V13-besøket.

Varigheten av innleggelsesperioden er minst 14 (± 1) dager, perioden med poliklinisk oppfølging er 4 uker ± 3 dager. Total studietid vil ikke overstige 60 dager.

PK- og PD-parametere vil bli bestemt hos pasienter som frivillig gir sitt samtykke til å delta i PKS og PDS og signerer en pasientinformasjonsfolder med et informert samtykkeskjema for deltakelse i PKS og PDS.

PK-parametere er planlagt å bli bestemt hos 18-20 pasienter (50 % av hvert kjønn) i hver pasientgruppe. Deltakelse i den frivillige delen av PK-studien vil bli tilbudt alle pasienter.

PK-parametere vil bli beregnet etter den modelluavhengige metoden.

For PKS og PDS vil det bli tatt blodprøver:

• Ved randomisering besøk i fastende tilstand før standard terapiadministrasjon;
• I 1; 2; 4; 5; 6; 8; 12 timer etter inntak av første legemiddeldose ved V1-besøket;
• Ved besøksdager V2-V12 - 2 poeng hver. Det første punktet er 5-30 minutter før administrasjon av testmiddel/referansemedisin. Den andre er 4 timer ± 5 minutter etter mottak av testmedikamentet/referansemedikamentet.
• Ved besøksdager (V13, V14, V15) - 1 poeng hver. Totalt: 33 poeng. Det totale volumet av blod for PK- og PD-studier som skal samles inn fra en pasient under studien, vil ikke overstige 165 ml.

Den uavhengige dataovervåkingskomiteen (IDMC) vil regelmessig (minst etter hver planlagte interimanalyse) motta oppdatert informasjon om resultatene av studien (spesielt om hyppigheten av kombinert utfall når det gjelder effektivitet og hyppighet av større blødning i ulike behandlingsgrupper) og uønskede hendelser (relatert til studiemedikamentet). IDMC vil gi anbefalinger om fortsettelse eller avslutning av pasientenes innmelding i studiegruppene, samt om behovet for å starte registrering i en ekstra gruppe (1b).

Analysen av den sammensatte endepunktsfrekvensen vil bli utført ved bruk av en generalisert lineær modell for binær respons. Modellen vil inkludere en kategorisk prediktor «terapigruppe». Sammenligningen vil bli utført ved å beregne enkle kontraster. Fragmin-gruppen vil bli valgt som referansekategori.

En formell konklusjon om overlegenhet vil bli gjort dersom den nedre grensen for de spesifiserte konfidensintervallene overstiger verdien på 0,0.

En formell konklusjon om ikke-mindreverdighet vil bli gjort dersom den nedre grensen for de spesifiserte konfidensintervallene overstiger verdien på -0,05 (-5,0 %).