Uno studio per valutare la dimolegina nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche durante la sostituzione del ginocchio

Questo studio è uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, prospettico di dosaggio di fase 2 per valutare la sicurezza e l'efficacia di Dimolegin - DD217 nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose in pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio.

Il modello di studio è in ogni fase in gruppi paralleli. Dimolegin - DD217 sarà studiata l'efficacia e la sicurezza nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose durante la sostituzione del ginocchio in gruppi di 80 pazienti.

Se il potere dei test statistici (a α = 0,05) dopo la valutazione dei dati intermedi è almeno dell'80% e l'ipotesi di non inferiorità o superiorità di Dimolegin - DD217 rispetto a Fragmin è dimostrata, lo studio sarà completato.

Se la potenza dei test statistici (a α = 0,05) è inferiore all'80%, il reclutamento dei pazienti continuerà. Il numero richiesto di pazienti sarà calcolato tenendo conto dei risultati ottenuti in precedenza, ma non più di 120 pazienti per gruppo.

I pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione saranno randomizzati in tre gruppi terapeutici: due gruppi terapeutici del farmaco di prova Dimolegin - DD217 (40 mg (gruppo 1a) e 60 mg (gruppo 1b)) e un gruppo di riferimento ( Fragmino).

I pazienti di Dimolegin - DD217 gruppi 1a e 1b riceveranno il farmaco in esame una volta al giorno a dosi di 40 mg (gruppo 1a) per via orale o 60 mg per via orale (gruppo 1b) e soluzione salina (Fragmin placebo) per via sottocutanea. La dose di Dimolegin - DD217 in ciascun gruppo sarà in cieco per il paziente e lo sperimentatore (metodo in doppio cieco) utilizzando sei compresse per ogni dose, di cui alcune conterranno Dimolegin - DD217, e il resto sarà in cieco come placebo del farmaco di prova.

I pazienti del gruppo di riferimento (gruppo 2) riceveranno Fragmin in conformità con le istruzioni per uso medico (5.000 UI s.c. 1 volta al giorno con intervallo di 24 ore) e sei compresse di placebo in cieco come farmaco di prova Dimolegin - DD217 1 volta al giorno .

La prima dose del farmaco oggetto dello studio verrà assunta la mattina del giorno successivo all'intervento (visita V1). Quindi il farmaco in studio verrà assunto per via orale una volta al giorno (al mattino) per 12 giorni fino al giorno D13.

La flebografia bilaterale (preferibilmente) o USDS verrà eseguita il giorno della visita V13.

Di conseguenza, saranno studiate l'efficacia e la sicurezza di Dimolegin - DD217 nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nella sostituzione totale del ginocchio (TKR) rispetto alla terapia standard con Fragmin. Lo studio delle proprietà PD/PK e l'analisi dei parametri di sicurezza consentiranno di scegliere le dosi ottimali del farmaco in termini di efficacia per la sperimentazione clinica di fase 3.

Durante lo studio, a seguito dell'analisi della sicurezza (se la frequenza di sanguinamenti cumulativi maggiori e minori clinicamente significativi è superiore al 25 %) e dell'efficacia del trattamento (se la non inferiorità della dose più bassa è statisticamente significativa dimostrata con una confidenza del 90 %), le raccomandazioni dell'IDMC , uno dei gruppi Dimolegin - DD217 può essere chiuso e i soggetti possono iniziare ad essere arruolati alla dose di 20 mg (gruppo 1b). Se la randomizzazione a uno dei gruppi Dimolegin - DD217 viene interrotta prematuramente, i pazienti che devono ancora essere randomizzati possono essere randomizzati a un gruppo aperto oa un nuovo gruppo con una dose ancora più bassa (20 mg). In questo caso, la randomizzazione sarà adattata per mantenere un equilibrio nella dimensione del campione tra tutti i gruppi Dimolegin - DD217 e il gruppo di riferimento. Sulla base delle raccomandazioni dell'IDMC, la dimensione del campione per una determinata dose di Dimolegin - DD217 può essere aumentata, mentre la dimensione del campione per altre dosi sarà ridotta in modo da non superare il numero massimo pianificato di pazienti.

I pazienti saranno attentamente monitorati per i risultati attesi. I principali risultati su efficacia e sicurezza saranno considerati centralmente in IDMC. Gli investigatori dovranno informare l'IDMC in modo tempestivo in merito al previsto verificarsi di esiti di efficacia e sicurezza (se possibile, entro 24 ore, compilare un pacchetto di documenti per la revisione da parte di esperti e inviarlo all'IDMC) e riportare tali risultati nel caso elettronico modulo di segnalazione in modo tempestivo (se possibile entro 24 ore). Il Comitato di esperti verificherà la qualità dei documenti, compresa la verifica della completezza dei dati.

L'analisi di farmacocinetica e farmacodinamica sarà effettuata utilizzando metodi analitici validati.

Si prevede di randomizzare 240 pazienti (160 pazienti in due diversi gruppi di terapia con Dimolegin - DD217 e 80 pazienti nel gruppo di riferimento di Fragmin (INN: dalteparin).

Il numero di pazienti inclusi nello studio e randomizzati a ricevere Dimolegin - DD217, nella prima fase, può essere aumentato in caso di inizio del reclutamento nell'ulteriore gruppo 1b.

Il numero massimo di pazienti che possono essere inclusi nello studio nella prima fase è 320.

In totale, non più di 480 pazienti possono prendere parte allo screening. La popolazione in studio sarà composta da pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni che necessitano di una TKR monolaterale primaria elettiva (cemento o sostituzione senza cemento).

Lo studio consisterà in un periodo di screening, una fase clinica dello studio e un periodo di "follow-up". Screening (visita V0) e ricovero - devono essere eseguiti entro e non oltre 14 giorni prima dell'intervento.

La fase clinica dello studio consisterà in un periodo di chirurgia dell'artroplastica del ginocchio e tromboprofilassi standard, un periodo di randomizzazione (V1) e somministrazione del farmaco in esame e del farmaco di riferimento (compreso il follow-up del paziente, il campionamento per l'analisi PK e PD e monitoraggio degli eventi avversi (AE) in ospedale, V1-V13) e un successivo periodo di follow-up 1 e 4 settimane (V14, V15) dopo la visita V13.

La durata del periodo di ricovero è di almeno 14 (± 1) giorni, il periodo di follow-up ambulatoriale è di 4 settimane ± 3 giorni. La durata totale dello studio non supererà i 60 giorni.

I parametri PK e PD saranno determinati nei pazienti che danno volontariamente il proprio consenso a partecipare a PKS e PDS e firmano un foglio illustrativo per il paziente con un modulo di consenso informato per la partecipazione a PKS e PDS.

I parametri farmacocinetici dovrebbero essere determinati in 18-20 pazienti (50 % di ciascun sesso) in ciascun gruppo di pazienti. La partecipazione alla parte volontaria dello studio PK sarà offerta a tutti i pazienti.

I parametri PK saranno calcolati con il metodo indipendente dal modello.

Per PKS e PDS, il prelievo di sangue sarà effettuato:

• Alla visita di randomizzazione a digiuno prima della somministrazione della terapia standard;
• In 1; 2; 4; 5; 6; 8; 12 ore dopo l'assunzione della prima dose di farmaco alla visita V1;
• Nei giorni di visita V2-V12 - 2 punti ciascuno. Il primo punto è 5-30 minuti prima della somministrazione del farmaco di prova/farmaco di riferimento. Il secondo è di 4 ore ± 5 minuti dopo aver ricevuto il farmaco di prova/farmaco di riferimento.
• Nei giorni di visita (V13, V14, V15) - 1 punto ciascuno. Totale: 33 punti. Il volume totale di sangue per gli studi PK e PD da raccogliere da un paziente durante lo studio non supererà i 165 ml.

L'Independent Data Monitoring Committee (IDMC) riceverà regolarmente (almeno dopo ogni analisi ad interim pianificata) informazioni aggiornate sui risultati dello studio (in particolare, sulla frequenza dei risultati combinati in termini di efficacia e frequenza dei principali sanguinamento in diversi gruppi di trattamento) ed eventi avversi (correlati al farmaco in studio). L'IDMC fornirà raccomandazioni sulla continuazione o cessazione dell'arruolamento dei pazienti nei gruppi di studio, nonché sulla necessità di iniziare l'arruolamento in un gruppo aggiuntivo (1b).

L'analisi della frequenza dell'endpoint composito sarà effettuata utilizzando un modello lineare generalizzato per la risposta binaria. Il modello includerà un predittore categorico "gruppo di terapia". Il confronto sarà effettuato calcolando contrasti semplici. Il gruppo Fragmin sarà selezionato come categoria di riferimento.

Verrà fatta una conclusione formale sulla superiorità se il limite inferiore degli intervalli di confidenza specificati supera il valore di 0,0.

Verrà fatta una conclusione formale sulla non inferiorità se il limite inferiore degli intervalli di confidenza specificati supera il valore di -0,05 (-5,0 %).