Um estudo para avaliar a dimolegina na prevenção de complicações tromboembólicas durante a substituição do joelho
Um estudo prospectivo multicêntrico randomizado duplo-cego controlado por placebo para avaliar a segurança e eficácia do inibidor direto do fator Xa Dimolegin (DD217) na prevenção de complicações tromboembólicas venosas durante a substituição do joelho
Este estudo é um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, prospectivo de fase 2 variando a dose para avaliar a segurança e eficácia de Dimolegin - DD217 na prevenção de complicações tromboembólicas venosas em pacientes submetidos à substituição do joelho.
O modelo de estudo é em cada etapa em grupos paralelos. Dimolegin - DD217 eficácia e segurança na prevenção de complicações tromboembólicas venosas durante a substituição do joelho em grupos de 80 pacientes serão investigadas.
Os pacientes que atenderem a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão serão randomizados em três grupos de terapia: dois grupos de terapia da droga teste Dimolegin - DD217 (40 mg (grupo 1a) e 60 mg (grupo 1b)) e um grupo de referência ( Fragmin).
A flebografia bilateral (de preferência) ou a ultrassonografia duplex (USDS) será realizada no dia da visita do V13.
Está planejado randomizar 240 pacientes (160 pacientes em dois grupos diferentes de terapia Dimolegin - DD217 e 80 pacientes no grupo de referência de Fragmin (DCI: dalteparina).
O número de pacientes incluídos no estudo e randomizados para receber Dimolegin - DD217, na primeira fase, pode ser aumentado no caso de iniciar o recrutamento para o grupo adicional 1b.
O número máximo de pacientes que podem ser incluídos no estudo na primeira etapa é de 320.
No total, não mais de 480 pacientes podem participar da triagem. Parâmetros farmacocinéticos (PK) e farmacodinâmicos (PD) serão determinados em pacientes que voluntariamente derem seu consentimento para participar do estudo farmacocinético (PKS) e estudo farmacodinâmico (PDS) e assinarem um Folheto Informativo do Paciente com um formulário de consentimento informado para participação no PKS e PDS.
Os parâmetros PK estão planejados para serem determinados em 18-20 pacientes (50% de cada sexo) em cada grupo de pacientes. A participação na parte voluntária do estudo PK será oferecida a todos os pacientes.
A análise da frequência do ponto final composto será realizada usando um modelo linear generalizado para resposta binária.
Uma conclusão formal sobre superioridade será feita se o limite inferior dos intervalos de confiança especificados exceder o valor de 0,0.
Uma conclusão formal sobre não inferioridade será feita se o limite inferior dos intervalos de confiança especificados exceder o valor de -0,05 (-5,0%).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo é um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, prospectivo de fase 2 variando a dose para avaliar a segurança e eficácia de Dimolegin - DD217 na prevenção de complicações tromboembólicas venosas em pacientes submetidos à substituição do joelho.
O modelo de estudo é em cada etapa em grupos paralelos. Dimolegin - DD217 eficácia e segurança na prevenção de complicações tromboembólicas venosas durante a substituição do joelho em grupos de 80 pacientes serão investigadas.
Se o poder dos testes estatísticos (a α = 0,05) após a avaliação dos dados intermediários for de pelo menos 80%, e a hipótese de não inferioridade ou superioridade do Dimolegin - DD217 em comparação com o Fragmin for comprovada, o estudo será concluído.
Se o poder dos testes estatísticos (em α = 0,05) for inferior a 80%, o recrutamento de pacientes continuará. O número necessário de pacientes será calculado levando em consideração os resultados obtidos anteriormente, mas não mais que 120 pacientes por grupo.
Os pacientes que atenderem a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão serão randomizados em três grupos de terapia: dois grupos de terapia da droga teste Dimolegin - DD217 (40 mg (grupo 1a) e 60 mg (grupo 1b)) e um grupo de referência ( Fragmin).
Os pacientes dos grupos 1a e 1b de Dimolegin - DD217 receberão a droga teste uma vez ao dia nas doses de 40 mg (grupo 1a) por via oral ou 60 mg por via oral (grupo 1b) e solução salina (Fragmin placebo) por via subcutânea. A dose de Dimolegin - DD217 em cada grupo será cega para o paciente e o Investigador (método duplo-cego) usando seis comprimidos para cada dose, dos quais alguns conterão Dimolegin - DD217, e o restante será cego como placebo da droga de teste.
Os pacientes do grupo de referência (grupo 2) receberão Fragmin de acordo com as instruções de uso médico (5.000 UI s.c. 1 vez ao dia com intervalo de 24 horas) e seis comprimidos de placebo cegos como droga teste Dimolegin - DD217 1 vez ao dia .
A primeira dose do medicamento do estudo será tomada pela manhã no dia seguinte à cirurgia (visita V1). Em seguida, o medicamento do estudo será administrado por via oral uma vez ao dia (pela manhã) durante 12 dias até o dia D13.
A flebografia bilateral (de preferência) ou USDS será realizada no dia da visita do V13.
Como resultado, a eficácia e segurança do Dimolegin - DD217 na prevenção de complicações tromboembólicas venosas na artroplastia total do joelho (TKR) em comparação com a terapia padrão com Fragmin serão investigadas. O estudo das propriedades PD/PK e a análise dos parâmetros de segurança permitirão escolher as doses ótimas do medicamento em termos de eficácia para o ensaio clínico de fase 3.
Durante o estudo, após a análise de segurança (se a frequência de sangramentos maiores cumulativos e menores clinicamente significativos for superior a 25%) e eficácia do tratamento (se a não inferioridade da dose mais baixa for comprovada estatisticamente com 90% de confiança), as recomendações do IDMC , um dos grupos Dimolegin - DD217 pode ser encerrado e os sujeitos podem começar a ser inscritos na dose de 20 mg (grupo 1b). Se a randomização para um dos grupos Dimolegin - DD217 for encerrada prematuramente, os pacientes que ainda não foram randomizados podem ser randomizados para um grupo aberto ou para um novo grupo com uma dose ainda menor (20 mg). Neste caso, a randomização será adaptada para manter um equilíbrio no tamanho da amostra entre todos os grupos Dimolegin - DD217 e o grupo de referência. Com base nas recomendações do IDMC, o tamanho da amostra para uma determinada dose de Dimolegin - DD217 pode ser aumentado, enquanto o tamanho da amostra para outras doses será reduzido para que o número máximo planejado de pacientes não seja excedido.
Os pacientes serão monitorados de perto para os resultados esperados. Os principais resultados sobre eficácia e segurança serão considerados centralmente no IDMC. Os investigadores terão de informar o IDMC em tempo hábil sobre a ocorrência esperada de resultados de eficácia e segurança (se possível, dentro de 24 horas, preencher um pacote de documentos para análise especializada e enviá-lo ao IDMC) e relatar esses resultados no caso eletrônico formulário de relatório em tempo hábil (se possível dentro de 24 horas). O Comitê de Especialistas verificará a qualidade dos documentos, inclusive verificando a integridade dos dados.
A análise da farmacocinética e farmacodinâmica será realizada utilizando métodos analíticos validados.
Está planejado randomizar 240 pacientes (160 pacientes em dois grupos diferentes de terapia Dimolegin - DD217 e 80 pacientes no grupo de referência de Fragmin (DCI: dalteparina).
O número de pacientes incluídos no estudo e randomizados para receber Dimolegin - DD217, na primeira fase, pode ser aumentado no caso de iniciar o recrutamento para o grupo adicional 1b.
O número máximo de pacientes que podem ser incluídos no estudo na primeira etapa é de 320.
No total, não mais de 480 pacientes podem participar da triagem. A população do estudo consistirá em pacientes adultos com idade igual ou superior a 18 anos que necessitam de ATJ unilateral primária eletiva (substituição com ou sem cimento).
O estudo consistirá em um período de triagem, uma fase clínica do estudo e um período de "acompanhamento". Triagem (visita V0) e internação - devem ser realizadas até 14 dias antes da cirurgia.
A fase clínica do estudo consistirá em um período de cirurgia de artroplastia do joelho e tromboprofilaxia padrão, um período de randomização (V1) e administração do medicamento teste e do medicamento de referência (incluindo acompanhamento do paciente internado, amostragem para análise PK e PD e monitoramento de eventos adversos (EAs) no hospital, V1-V13) e um período de acompanhamento subsequente 1 e 4 semanas (V14, V15) após a visita V13.
A duração do período de internação é de pelo menos 14 (± 1) dias, o período de acompanhamento ambulatorial é de 4 semanas ± 3 dias. A duração total do estudo não excederá 60 dias.
Os parâmetros PK e PD serão determinados em pacientes que voluntariamente dão seu consentimento para participar do PKS e PDS e assinam um Folheto Informativo do Paciente com um formulário de consentimento informado para participação no PKS e PDS.
Os parâmetros PK estão planejados para serem determinados em 18-20 pacientes (50% de cada sexo) em cada grupo de pacientes. A participação na parte voluntária do estudo PK será oferecida a todos os pacientes.
Os parâmetros PK serão calculados pelo método independente do modelo.
Para PKS e PDS, a amostragem de sangue será realizada:
- Na visita de randomização em jejum antes da administração da terapia padrão;
- Em 1; 2; 4; 5; 6; 8; 12 horas após tomar a primeira dose do medicamento na visita V1;
- Nos dias de visita V2-V12 - 2 pontos cada. O primeiro ponto é de 5 a 30 minutos antes da administração do medicamento teste/referência. A segunda é 4 horas ± 5 minutos após o recebimento do medicamento teste/referência.
- Nos dias de visita (V13, V14, V15) - 1 ponto cada. Total: 33 pontos. O volume total de sangue para estudos PK e PD a ser coletado de um paciente durante o estudo não excederá 165 mL.
O Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC) receberá regularmente (pelo menos após cada análise intermediária planejada) informações atualizadas sobre os resultados do estudo (em particular, sobre a frequência do resultado combinado em termos de eficácia e frequência dos principais sangramento em diferentes grupos de tratamento) e eventos adversos (relacionados ao medicamento em estudo). O IDMC fornecerá recomendações sobre a continuação ou término da inscrição dos pacientes nos grupos de estudo, bem como sobre a necessidade de iniciar a inscrição em um grupo adicional (1b).
A análise da frequência do ponto final composto será realizada usando um modelo linear generalizado para resposta binária. O modelo incluirá um preditor categórico "grupo de terapia". A comparação será realizada através do cálculo de contrastes simples. O grupo Fragmin será selecionado como a categoria de referência.
Uma conclusão formal sobre superioridade será feita se o limite inferior dos intervalos de confiança especificados exceder o valor de 0,0.
Uma conclusão formal sobre não inferioridade será feita se o limite inferior dos intervalos de confiança especificados exceder o valor de -0,05 (-5,0%).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bryansk, Federação Russa, 241035
- GAUZ Bryansk City Hospital No. 1
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Kurgan, Federação Russa, 640014
- Federal State Budgetary Institution National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics named after Academician G.A. Ilizarov the Ministry of Health of the Russian Federation
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Kursk, Federação Russa, 305007
- A budgetary medical institution Kursk Regional Clinical Hospital of the Health Committee of the Kursk Region
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Moscow, Federação Russa, 119049
- GBUZ of the city of Moscow City Clinical Hospital No. 1 named after NI Pirogova of the Moscow City Health Department
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Moscow, Federação Russa, 119991
- Federal State Budgetary Scientific Institution Russian Scientific Center for Surgery named after Academician B.V. Petrovsky
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Moscow, Federação Russa, 125284
- GBUZ Moscow GKB im. S.P. Botkin of the Department of Health of the city of Moscow
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Moscow, Federação Russa, 129110
- GBUZ of the Moscow region MONIKI them. M.F. Vladimirsky
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Nizhny Novgorod, Federação Russa, 603001
- FBUZ Privolzhsky District Medical Center FMBA
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Nizhny Novgorod, Federação Russa, 603005
- FSBEI HE Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Penza, Federação Russa, 440026
- GBUZ Penza Regional Clinical Hospital named after N.N. Burdenko
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Ryazan, Federação Russa, 390026
- Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Ryazan State Medical University named after Academician I.P. Pavlova of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Samara, Federação Russa, 443095
- FGBUZ Samara Regional Clinical Hospital named after V. D. Seredavin
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Saransk, Federação Russa, 430013
- GBUZ of the Republic of Mordovia Mordovian Republican Central Clinical Hospital
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Smolensk, Federação Russa, 214031
- FSBI Federal Center for Traumatology, Orthopedics and Endoprosthetics of the Ministry of Health of the Russian Federation
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St. Petersburg, Federação Russa, 197706
- St. Petersburg GBUZ City Hospital of the Holy Martyr Elizabeth
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homens e mulheres com 18 anos ou mais que precisam de artroplastia total primária eletiva do joelho (artroplastia com ou sem cimento)
- Consentimento informado assinado
- Capacidade de cumprir todos os requisitos do protocolo
- Consentimento dos pacientes em usar métodos contraceptivos adequados durante todo o estudo
Critério de exclusão:
- Cirurgia para fratura aguda 4 semanas antes da triagem; inflamação séptica da articulação, revisão da prótese ou ausência de uma perna
- Trombose venosa de qualquer localização ou episódio confirmado de EP no momento atual ou no histórico médico
- Trombocitopenia induzida por heparina ou outras trombocitopatias atuais ou anteriores, diátese hemorrágica
- Coagulopatia óbvia em curso ou na história do paciente ou de um parente consanguíneo
- Trombofilia congênita de acordo com o histórico médico (deficiência de antitrombina III, proteína C, proteína S, mutação de Leiden do fator de coagulação V, aumento do nível do fator de coagulação VIII, mutação da protrombina G20210A)
- Sangramento ativo (intracraniano, intraocular, nasal, digestivo ou outra localização) no presente ou dentro de 6 meses antes da triagem, alto risco de sangramento
- Coleta de pelo menos uma unidade de volume de sangue doado (> 500 mL) ou transfusão de sangue nas últimas 12 semanas
- Cirurgia no cérebro ou medula espinhal, coluna, cirurgia oftalmológica ou de grande porte ou lesão nos últimos 90 dias
- Distúrbios do trato gastrointestinal que podem interromper a absorção do medicamento do estudo (doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável)
- Úlcera gástrica ou duodenal aguda, gastrite erosiva com risco aumentado de sangramento
- Doenças cardiovasculares significativas em curso ou nos 6 meses anteriores à triagem, incluindo: insuficiência cardíaca crônica de classe III ou IV (de acordo com a classificação da New York Heart Association), infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia no coração e vasos coronários (incluindo intervenção coronária percutânea com ou sem colocação de stent na artéria coronária), doenças significativas das válvulas cardíacas, arritmias cardíacas hemodinamicamente significativas, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, hipertensão não controlada
- Doença hepática ativa (hepatite viral B ou C, cirrose hepática) e doença das vias biliares, com exceção da esteato-hepatite não alcoólica com níveis normais de transaminases hepáticas (ALT e AST)
- Síndrome nefrótica, doenças renais significativas com eventos de síndrome nefrótica (diminuição da função renal de filtração com diminuição da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 de acordo com a fórmula MDRD (MDRD)
- Neoplasias malignas nos últimos 5 anos (com exceção do carcinoma basocelular para o qual foi realizado tratamento radical).
- Teste positivo para marcadores de HIV, sífilis, hepatite B ou C (HBsAg e Anti-HCV)
- Abuso significativo de drogas ou álcool de acordo com o Investigador na história ou atualmente
- O desenvolvimento de distúrbios tróficos das extremidades inferiores que não respondem ao tratamento médico
- Qualquer condição em que, de acordo com o investigador, a intervenção cirúrgica ou anticoagulantes sejam contra-indicados
- Índice de massa corporal (IMC) inferior a 18,5 ou superior a 40 kg/m2. Peso corporal acima de 130 kg
- PA sistólica > 180 mmHg e/ou PA diastólica >110 mmHg, relatada com duas medições consecutivas por 15-30 minutos
- Hemoglobina < 105 g/L em mulheres ou < 115 g/L em homens
- Parâmetros laboratoriais anormais do sistema de coagulação (plaquetas, tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), razão normalizada internacional (INR) e D-dímero), que, de acordo com o Investigador e Médico Perito do estudo, causam suspeita de coagulação sanguínea ou problemas no sistema de hemostasia no paciente
- eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 (pela fórmula MDRD)
- ALT ou AST > 2 x limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total > 1,5 x LSN
- Hipersensibilidade ou contra-indicações a Dimolegin - DD217, dalteparina sódica, heparina não fracionada ou varfarina; preparações de tecido de porco, preparações radiopacas (para tomografia computadorizada espiral multislice (MSCT) com realce intravenoso)
- A necessidade de uso constante de anticoagulantes parenterais ou orais (por exemplo, pacientes com válvulas cardíacas artificiais, pacientes com fibrilação atrial com indicação de terapia com varfarina)
- Terapia sistêmica com drogas do grupo azólico (cetoconazol, fluconazol, etc.), bem como outros inibidores do CYP3A4 7 dias antes e durante a triagem.
- Terapia prévia e concomitante: uso de antiplaquetários, terapia com antagonistas da vitamina K, terapia com heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular (HBPM), anticoagulantes orais diretos, o uso de AINEs deve ser interrompido pelo menos 7 dias antes do início da terapia em estudo , terapia sistêmica com inibidores potentes de CYP3A4 e glicoproteína P, terapia sistêmica com indutores potentes de CYP3A4 e glicoproteína P
- Mulheres que estão grávidas ou amamentando
- Mulheres que planejam engravidar durante um estudo clínico (incluindo mulheres que receberam um resultado positivo no teste de gravidez durante a triagem ou antes de tomar o medicamento do estudo)
- Mulheres com potencial para engravidar (incluindo não esterilizadas cirurgicamente e no período pós-menopausa com menos de 2 anos) que não desejam ou não podem usar métodos contraceptivos adequados durante o estudo. Métodos adequados de contracepção incluem o uso de preservativo ou diafragma (método de barreira) com espermicida
- Participação em outro ensaio clínico atualmente ou dentro de 30 dias antes da triagem, uso de qualquer medicamento experimental por 30 dias ou 5 meias-vidas (que é mais longa) antes da triagem
- Afiliação ao centro de investigação: parentes próximos do Investigador, pessoas dependentes (por exemplo, funcionário ou pessoa que estuda no local de investigação)
- Incapacidade de ler ou escrever; falta de vontade de entender e seguir os procedimentos do protocolo do estudo; não cumprimento do regime de tratamento ou procedimentos que, de acordo com o investigador, possam afetar os resultados do estudo ou a segurança do paciente e impedir que o paciente continue participando do estudo; quaisquer outras condições médicas ou mentais graves concomitantes, que tornem o paciente inelegível para o estudo clínico, restrinjam a validade do consentimento ou possam afetar a capacidade do paciente de participar do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: TRIPLO
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Grupo 1a
Os pacientes dos grupos 1a tomaram o produto do estudo uma vez ao dia em doses de 40 mg por via oral e soro fisiológico por via subcutânea.
A dose foi cega para um paciente e investigador (método duplo-cego) usando seis comprimidos para cada administração, alguns deles contendo Dimolegin - DD217, e outros foram mascarados como placebo do produto do estudo.
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Dimolegina - DD217 - 40 mg
Outros nomes:
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EXPERIMENTAL: Grupo 1b
Os pacientes dos grupos 1b tomaram o produto do estudo uma vez ao dia em doses de 60 mg por via oral e soro fisiológico por via subcutânea.
A dose foi cega para um paciente e investigador (método duplo-cego) usando seis comprimidos para cada administração, alguns deles contendo Dimolegin - DD217, e outros foram mascarados como placebo do produto do estudo.
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Dimolegina - DD217 - 60 mg
Outros nomes:
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ACTIVE_COMPARATOR: Grupo 2
Os pacientes do grupo controle (grupo 2) receberam Fragmin de acordo com as instruções de uso médico (5.000 UI s/c uma vez ao dia com intervalo de 24 horas) e seis comprimidos Placebo mascarados como produto do estudo Dimolegin - DD217 uma vez ao dia.
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Fragmin 5000 UI em seringa pré-cheia de 0,2 ML
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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O índice de tromboembolismo venoso total (TEV)
Prazo: 14 dias
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A frequência do endpoint composto, que inclui:
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14 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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O índice total de tromboembolismo venoso (TEV) (S6)
Prazo: 6 semanas
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A frequência do endpoint composto, incluindo:
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6 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A frequência de sangramento maior cumulativo e sangramento menor clinicamente significativo nas Visitas V1- V13
Prazo: 14 dias
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A frequência de sangramento maior cumulativo e sangramento menor clinicamente significativo nas Visitas V1-V13 (Dias D2-D14±1) - endpoint primário de segurança.
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14 dias
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A frequência de sangramento maior cumulativo e sangramento menor clinicamente significativo antes da Visita V15
Prazo: 6 semanas
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A frequência de sangramento maior cumulativo e sangramento menor clinicamente significativo antes da Visita V15 (S6±3 dias) - desfecho secundário de segurança
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6 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Tovbin DG, Tarasov DN, Malakhov DV, Tserkovnikova NA, Aybush AV, Drozd NN. The Development of New Low-Molecular-Weight Factor Xa Inhibitors that are Potential Anticoagulants. Curr Drug Discov Technol. 2022;19(1):e010921191770. doi: 10.2174/1568009621666210224104940.
- Tarasov DN, Tovbin DG, Malakhov DV, Aybush AV, Tserkovnikova NA, Savelyeva MI, Sychev DA, Drozd NN, Savchenko AY. The Development of New Factor Xa Inhibitors Based on Amide Synthesis. Curr Drug Discov Technol. 2018;15(4):335-350. doi: 10.2174/1570163815666180215114732.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- AM217-02
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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