Een studie om Dimolegin te evalueren bij de preventie van trombo-embolische complicaties tijdens knievervanging

Deze studie is een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, prospectieve fase 2-dosisvariërende studie om de veiligheid en werkzaamheid van Dimolegin - DD217 te evalueren bij de preventie van veneuze trombo-embolische complicaties bij patiënten die een knievervanging ondergingen.

Het studiemodel bevindt zich in elke fase in parallelle groepen. De werkzaamheid en veiligheid van Dimolegin - DD217 bij de preventie van veneuze trombo-embolische complicaties tijdens knievervanging zullen worden onderzocht in groepen van 80 patiënten.

Als het vermogen van statistische tests (bij α = 0,05) na evaluatie van tussentijdse gegevens ten minste 80% is en de hypothese van non-inferioriteit of superioriteit van Dimolegin - DD217 in vergelijking met Fragmin is bewezen, zal het onderzoek worden voltooid.

Als de power van statistische tests (bij α = 0,05) minder is dan 80 %, wordt de werving van patiënten voortgezet. Het vereiste aantal patiënten wordt berekend rekening houdend met de eerder verkregen resultaten, maar niet meer dan 120 patiënten per groep.

Patiënten die aan alle inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria voldoen, worden gerandomiseerd in drie therapiegroepen: twee therapiegroepen van het testgeneesmiddel Dimolegin - DD217 (40 mg (groep 1a) en 60 mg (groep 1b)) en één referentiegroep ( Fragmin).

Patiënten uit Dimolegin - DD217 groepen 1a en 1b krijgen het testgeneesmiddel eenmaal per dag in doses van 40 mg (groep 1a) oraal of 60 mg oraal (groep 1b) en zoutoplossing (Fragmin placebo) subcutaan. De dosis Dimolegin - DD217 in elke groep wordt geblindeerd voor de patiënt en de onderzoeker (dubbelblinde methode) waarbij zes tabletten worden gebruikt voor elke dosis, waarvan sommige Dimolegin - DD217 bevatten, en de rest wordt geblindeerd als placebo voor het testen van medicijnen.

Patiënten uit de referentiegroep (groep 2) krijgen Fragmin in overeenstemming met de instructies voor medisch gebruik (5.000 IE s.c. 1 keer per dag met een interval van 24 uur) en zes placebotabletten geblindeerd als het Dimolegin - DD217-testmedicijn 1 keer per dag .

De eerste dosis studiegeneesmiddel wordt de dag na de operatie 's ochtends ingenomen (zie V1). Daarna wordt het onderzoeksgeneesmiddel eenmaal daags ('s morgens) oraal ingenomen gedurende 12 dagen tot dag D13.

Bilaterale flebografie (bij voorkeur) of USDS wordt uitgevoerd op de dag van het V13-bezoek.

Als gevolg hiervan zullen de werkzaamheid en veiligheid van Dimolegin - DD217 bij de preventie van veneuze trombo-embolische complicaties bij totale knievervanging (TKR) in vergelijking met standaardtherapie met Fragmin worden onderzocht. De studie van PD/PK-eigenschappen en de analyse van veiligheidsparameters zal het mogelijk maken om de optimale dosering van het geneesmiddel te kiezen in termen van werkzaamheid voor fase 3 klinische studies.

Tijdens de studie, na de veiligheidsanalyse (als de frequentie van cumulatieve ernstige en klinisch significante kleine bloedingen meer dan 25% is) en de werkzaamheid van de behandeling (als non-inferioriteit van de laagste dosis statistisch significant is bewezen met 90% betrouwbaarheid), IDMC-aanbevelingen kan een van de Dimolegin - DD217-groepen worden gesloten en kunnen proefpersonen worden ingeschreven voor de dosis van 20 mg (groep 1b). Indien de randomisatie naar een van de Dimolegin - DD217-groepen voortijdig wordt beëindigd, kunnen patiënten die nog moeten worden gerandomiseerd, worden gerandomiseerd naar een open groep of naar een nieuwe groep met een nog lagere dosis (20 mg). In dit geval zal de randomisatie worden aangepast om een ​​evenwichtige steekproefomvang te behouden tussen alle Dimolegin - DD217-groepen en de referentiegroep. Op basis van de aanbevelingen van IDMC kan de steekproefomvang voor een bepaalde dosis Dimolegin - DD217 worden vergroot, terwijl de steekproefomvang voor andere doses zal worden verkleind, zodat het maximale geplande aantal patiënten niet wordt overschreden.

Patiënten zullen nauwlettend worden gecontroleerd op verwachte resultaten. De belangrijkste uitkomsten op het gebied van werkzaamheid en veiligheid zullen centraal worden overwogen in IDMC. Onderzoekers zullen IDMC tijdig moeten informeren over het verwachte optreden van werkzaamheids- en veiligheidsresultaten (indien mogelijk binnen 24 uur een pakket documenten invullen voor beoordeling door deskundigen en dit naar IDMC sturen) en deze resultaten in de elektronische zaak rapporteren tijdig (indien mogelijk binnen 24 uur) formulier in. De Expertcommissie controleert de kwaliteit van de documenten, waaronder de volledigheid van de gegevens.

De analyse van farmacokinetiek en farmacodynamiek zal uitgevoerd worden met behulp van gevalideerde analytische methodes.

Het is de bedoeling om 240 patiënten te randomiseren (160 patiënten in twee verschillende groepen van Dimolegin - DD217-therapie en 80 patiënten in de referentiegroep van Fragmin (INN: dalteparin).

Het aantal patiënten dat in de studie is opgenomen en gerandomiseerd is om Dimolegin - DD217 in de eerste fase te ontvangen, kan worden verhoogd in het geval van start van rekrutering naar extra groep 1b.

Het maximale aantal patiënten dat in de eerste fase in het onderzoek kan worden opgenomen, is 320.

In totaal kunnen maximaal 480 patiënten deelnemen aan het bevolkingsonderzoek. De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit volwassen patiënten van 18 jaar en ouder die een electieve primaire unilaterale TKR (cement- of cementloze vervanging) nodig hebben.

De studie zal bestaan ​​uit een screeningsperiode, een klinische fase van de studie en een "follow-up"-periode. Screening (bezoek V0) en ziekenhuisopname - moet uiterlijk 14 dagen voor de operatie worden uitgevoerd.

De klinische fase van het onderzoek zal bestaan ​​uit een periode van knieartroplastiek en standaard tromboprofylaxe, een periode van randomisatie (V1) en toediening van het testgeneesmiddel en het referentiegeneesmiddel (inclusief follow-up bij de patiënt, bemonstering voor PK- en PD-analyse en monitoring van bijwerkingen (AE's) in het ziekenhuis, V1-V13) en een daaropvolgende follow-upperiode 1 en 4 weken (V14, V15) na het V13-bezoek.

De duur van de klinische periode is minimaal 14 (± 1) dagen, de periode van poliklinische follow-up is 4 weken ± 3 dagen. De totale duur van de studie zal niet langer zijn dan 60 dagen.

PK- en PD-parameters zullen worden bepaald bij patiënten die vrijwillig toestemming geven voor deelname aan de PKS en PDS en een patiëntenbijsluiter ondertekenen met een formulier voor geïnformeerde toestemming voor deelname aan de PKS en PDS.

Het is de bedoeling dat PK-parameters worden bepaald bij 18-20 patiënten (50% van elk geslacht) in elke patiëntengroep. Deelname aan het vrijwillige deel van de PK-studie zal aan alle patiënten worden aangeboden.

PK-parameters worden berekend volgens de modelonafhankelijke methode.

Voor PKS en PDS wordt bloed afgenomen:

• Bij randomisatiebezoek in nuchtere toestand vóór toediening van de standaardtherapie;
• In 1; 2; 4; 5; 6; 8; 12 uur na inname van de eerste medicijndosis bij het V1-bezoek;
• Op bezoekdagen V2-V12 - elk 2 punten. Het eerste punt is 5-30 minuten vóór toediening van het testgeneesmiddel/referentiegeneesmiddel. De tweede is 4 uur ± 5 minuten na ontvangst van het testgeneesmiddel/referentiegeneesmiddel.
• Op bezoekdagen (V13, V14, V15) - elk 1 punt. Totaal: 33 punten. Het totale bloedvolume voor PK- en PD-onderzoeken dat tijdens het onderzoek bij een patiënt moet worden afgenomen, zal niet groter zijn dan 165 ml.

De Independent Data Monitoring Committee (IDMC) zal regelmatig (in ieder geval na elke geplande tussentijdse analyse) actuele informatie ontvangen over de uitkomsten van het onderzoek (met name over de frequentie van gecombineerde uitkomsten in termen van werkzaamheid en frequentie van belangrijke bloedingen in verschillende behandelingsgroepen) en bijwerkingen (gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel). IDMC zal aanbevelingen doen over de voortzetting of beëindiging van de inschrijving van patiënten in de onderzoeksgroepen, evenals over de noodzaak om inschrijving in een extra groep te starten (1b).

De analyse van de samengestelde eindpuntfrequentie zal worden uitgevoerd met behulp van een gegeneraliseerd lineair model voor binaire respons. Het model zal een categorische voorspeller "therapiegroep" bevatten. De vergelijking wordt uitgevoerd door eenvoudige contrasten te berekenen. De Fragmin-groep wordt geselecteerd als referentiecategorie.

Een formele conclusie over superioriteit wordt getrokken als de ondergrens van de gespecificeerde betrouwbaarheidsintervallen de waarde van 0,0 overschrijdt.

Er zal een formele conclusie over non-inferioriteit worden getrokken als de ondergrens van de gespecificeerde betrouwbaarheidsintervallen de waarde van -0,05 (-5,0 %) overschrijdt.