Egy tanulmány a Dimolegin értékelésére a thromboemboliás szövődmények megelőzésében térdprotézis során

Ez a tanulmány egy multicentrikus, kettős-vak, randomizált, prospektív, 2. fázisú dózistartományos vizsgálat a Dimolegin - DD217 biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére a vénás thromboemboliás szövődmények megelőzésében térdprotézisen átesett betegeknél.

A tanulmányi modell minden szakaszában párhuzamos csoportokban történik. A Dimolegin - DD217 hatékonyságát és biztonságosságát a térdprotézis során fellépő vénás thromboemboliás szövődmények megelőzésében 80 betegből álló csoportokban vizsgálják.

Ha a statisztikai tesztek ereje (α = 0,05-nél) a köztes adatok kiértékelése után legalább 80%, és bebizonyosodik a Dimolegin - DD217 nem-inferioritásának vagy jobbságának hipotézise a Fragminhoz képest, a vizsgálat befejeződik.

Ha a statisztikai tesztek ereje (α = 0,05-nél) kisebb, mint 80%, a betegek toborzása folytatódik. A szükséges betegszámot a korábban kapott eredmények figyelembevételével számítják ki, de csoportonként legfeljebb 120 beteget.

Azokat a betegeket, akik megfelelnek az összes felvételi feltételnek, de egyik kizárási kritériumnak sem, véletlenszerűen három terápiás csoportba osztják: a Dimolegin - DD217 tesztgyógyszer két terápiás csoportjába (40 mg (1a csoport) és 60 mg (1b csoport)) és egy referenciacsoportba ( Fragmin).

A Dimolegin - DD217 1a és 1b csoportjába tartozó betegek naponta egyszer kapják a vizsgált gyógyszert 40 mg (1a csoport) orális vagy 60 mg orális (1b csoport) és sóoldat (Fragmin placebo) dózisban szubkután. A Dimolegin - DD217 dózist minden csoportban a páciens és a vizsgáló számára megvakítják (kettős-vak módszer), minden adaghoz hat tablettát használnak, amelyek közül néhány Dimolegin - DD217-et tartalmaz, a többit pedig tesztgyógyszerként, placebóként.

A referenciacsoportba tartozó betegek (2. csoport) Fragmint kapnak az orvosi felhasználásra vonatkozó utasításoknak megfelelően (5000 NE s.c. naponta 1 alkalommal, 24 órás időközönként) és hat placebo tablettát, Dimolegin - DD217 tesztgyógyszerként, naponta 1 alkalommal. .

Az első vizsgálati gyógyszeradagot a műtétet követő napon reggel veszik be (V1 látogatás). Ezután a vizsgált gyógyszert naponta egyszer (reggel) szájon át kell bevenni 12 napon keresztül a D13. napig.

A kétoldali flebográfiát (lehetőleg) vagy az USDS-t a V13 látogatás napján végzik el.

Ennek eredményeként megvizsgálják a Dimolegin - DD217 hatékonyságát és biztonságosságát a vénás thromboemboliás szövődmények megelőzésében a teljes térdprotézis (TKR) során, összehasonlítva a hagyományos Fragmin terápiával. A PD/PK tulajdonságok vizsgálata és a biztonsági paraméterek elemzése lehetővé teszi a gyógyszer optimális dózisának kiválasztását a hatékonyság szempontjából a 3. fázisú klinikai vizsgálathoz.

A vizsgálat során a biztonsági elemzést (ha a kumulatív súlyos és klinikailag szignifikáns kisebb vérzések gyakorisága meghaladja a 25%-ot) és a kezelés hatékonyságát (ha a legalacsonyabb dózis nem inferioritása statisztikailag szignifikánsan, 90%-os biztonsággal igazolják), az IDMC ajánlásait , a Dimolegin - DD217 csoportok egyikét le lehet zárni, és az alanyokat megkezdhetik a 20 mg-os dózis felvétele (1b csoport). Ha a Dimolegin - DD217 csoportok valamelyikébe történő randomizálást idő előtt megszakítják, a még véletlenszerű besorolásra váró betegek véletlenszerűen besorolhatók egy nyílt csoportba, vagy egy új csoportba, még alacsonyabb dózissal (20 mg). Ebben az esetben a véletlenszerű besorolást úgy alakítják ki, hogy fenntartsák a mintaméret egyensúlyát az összes Dimolegin - DD217 csoport és a referenciacsoport között. Az IDMC ajánlásai alapján a Dimolegin - DD217 bizonyos dózisainál a minta mérete növelhető, míg a többi dózis mintanagysága csökkenthető, hogy ne lépje túl a maximális tervezett betegszámot.

A betegeket szorosan ellenőrizni fogják a várható eredmények érdekében. A hatékonyságra és biztonságosságra vonatkozó fő eredményeket központilag figyelembe veszik az IDMC-ben. A nyomozóknak kellő időben tájékoztatniuk kell az IDMC-t a hatékonysági és biztonságossági eredmények várható bekövetkezéséről (ha lehetséges, 24 órán belül ki kell tölteniük egy dokumentumcsomagot szakértői felülvizsgálat céljából, és el kell küldeniük az IDMC-nek), és jelenteniük kell ezeket az eredményeket az elektronikus ügyben. jelentési űrlapot kellő időben (lehetőség szerint 24 órán belül). A Szakértői Bizottság ellenőrzi a dokumentumok minőségét, beleértve az adatok teljességének ellenőrzését is.

A farmakokinetikai és farmakodinamikai elemzést validált analitikai módszerekkel kell elvégezni.

A tervek szerint 240 beteget randomizálnak (160 beteg a Dimolegin - DD217 terápia két különböző csoportjában és 80 beteg a Fragmin (INN: dalteparin) referenciacsoportjában.

A vizsgálatba bevont, és az első szakaszban a Dimolegin - DD217 kezelésre randomizált betegek száma növelhető, ha a felvételt megkezdik egy további 1b csoportba.

Az első szakaszban a vizsgálatba bevonható betegek maximális száma 320.

A szűrésen összesen legfeljebb 480 beteg vehet részt. A vizsgálati populáció 18 éves vagy annál idősebb felnőtt betegekből áll, akiknek elektív elsődleges egyoldalú TKR-re (cement vagy cement nélküli pótlásra) van szükségük.

A vizsgálat egy szűrési időszakból, a vizsgálat klinikai szakaszából és egy „követési” időszakból fog állni. Szűrés (V0 vizit) és kórházi kezelés - legkésőbb a műtét előtt 14 nappal el kell végezni.

A vizsgálat klinikai szakasza egy térdízületi műtétből és standard thromboprofilaxisból, egy randomizálási időszakból (V1) és a vizsgált gyógyszer és a referenciagyógyszer beadásából áll (beleértve a fekvőbeteg-követést, mintavételt a PK és PD elemzéshez és a nemkívánatos események (AE) monitorozása a kórházban, V1-V13) és az azt követő követési időszak 1 és 4 héttel (V14, V15) a V13 vizit után.

A fekvőbeteg időszak időtartama legalább 14 (± 1) nap, a járóbeteg-utánkövetés időtartama 4 hét ± 3 nap. A tanulmányok teljes időtartama nem haladhatja meg a 60 napot.

A PK és PD paramétereket azoknál a betegeknél határozzák meg, akik önkéntesen hozzájárulnak a PKS-ben és PDS-ben való részvételhez, és a PKS-ben és a PDS-ben való részvételhez egy betegtájékoztatót írnak alá, amelyhez hozzájárul a beleegyező nyilatkozat.

A farmakokinetikai paraméterek meghatározását 18-20 betegben (nemenként 50%-ban) tervezik minden betegcsoportban. A PK vizsgálat önkéntes részében való részvételt minden beteg számára felajánlják.

A PK paraméterek kiszámítása modellfüggetlen módszerrel történik.

PKS és PDS esetén a vérmintavételre kerül sor:

• Randomizációs vizit alkalmával éhgyomorra a standard terápia beadása előtt;
• 1-ben; 2; 4; 5; 6; 8; 12 órával az első gyógyszeradag bevétele után a V1 látogatáskor;
• A V2-V12 látogatási napokon - egyenként 2 pont. Az első pont 5-30 perccel a vizsgált gyógyszer/referencia gyógyszer beadása előtt. A második 4 óra ± 5 perc a vizsgált gyógyszer/referencia gyógyszer beadása után.
• A látogatási napokon (V13, V14, V15) - 1 pont. Összesen: 33 pont. A PK és PD vizsgálatokhoz a betegtől a vizsgálat során összegyűjtendő vér teljes térfogata nem haladhatja meg a 165 ml-t.

A Független Adatfelügyeleti Bizottság (IDMC) rendszeresen (legalább minden tervezett időközi elemzés után) naprakész információkat kap a vizsgálat eredményeiről (különös tekintettel a kombinált eredmények gyakoriságára a hatékonyság és a főbb vizsgálatok gyakorisága tekintetében). vérzés a különböző kezelési csoportokban) és a nemkívánatos események (a vizsgált gyógyszerhez kapcsolódóan). Az IDMC ajánlásokat ad a betegek vizsgálati csoportokba való felvételének folytatására vagy megszüntetésére, valamint egy további csoportba való felvétel megkezdésének szükségességére vonatkozóan (1b).

Az összetett végpont-frekvencia elemzése a bináris válasz általánosított lineáris modelljének felhasználásával történik. A modell tartalmazni fog egy kategorikus prediktor "terápiás csoportot". Az összehasonlítás egyszerű kontrasztok kiszámításával történik. A Fragmin csoport lesz kiválasztva referencia kategóriaként.

A felsőbbrendűségre vonatkozó formális következtetést akkor vonunk le, ha a megadott konfidenciaintervallumok alsó határa meghaladja a 0,0 értéket.

A nem alsóbbrendűségre vonatkozó formális következtetést akkor kell levonni, ha a megadott konfidenciaintervallumok alsó határa meghaladja a -0,05 (-5,0 %) értéket.