En studie för att utvärdera dimolegin för att förebygga tromboemboliska komplikationer under knäplastik

Denna studie är en multicenter, dubbelblind, randomiserad, prospektiv fas 2-dosvarierande studie för att utvärdera säkerheten och effekten av Dimolegin - DD217 vid förebyggande av venösa tromboemboliska komplikationer hos patienter som genomgick knäprotes.

Studiemodellen är i varje steg i parallella grupper. Dimolegin - DD217:s effekt och säkerhet vid förebyggande av venösa tromboemboliska komplikationer under knäledsprotes i grupper om 80 patienter kommer att undersökas.

Om styrkan hos statistiska tester (vid α = 0,05) efter utvärderingen av mellanliggande data är minst 80 %, och hypotesen om icke-underlägsenhet eller överlägsenhet för Dimolegin - DD217 i jämförelse med Fragmin är bevisad, kommer studien att slutföras.

Om styrkan hos statistiska tester (vid α = 0,05) är mindre än 80 % kommer rekryteringen av patienter att fortsätta. Det erforderliga antalet patienter kommer att beräknas med hänsyn till de resultat som erhållits tidigare, men inte mer än 120 patienter per grupp.

Patienter som uppfyller alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna kommer att randomiseras i tre terapigrupper: två terapigrupper av testläkemedlet Dimolegin - DD217 (40 mg (grupp 1a) och 60 mg (grupp 1b)) och en referensgrupp ( Fragmin).

Patienter från Dimolegin - DD217 grupp 1a och 1b kommer att få testläkemedlet en gång om dagen i doser på 40 mg (grupp 1a) oralt eller 60 mg oralt (grupp 1b) och saltlösning (Fragmin placebo) subkutant. Dimolegin - DD217-dos i varje grupp kommer att blindas för patienten och utredaren (dubbelblindmetod) med sex tabletter för varje dos, varav några kommer att innehålla Dimolegin - DD217, och resten kommer att blindas som testläkemedelsplacebo.

Patienter från referensgruppen (grupp 2) kommer att få Fragmin i enlighet med instruktionerna för medicinsk användning (5 000 IE s.c. 1 gång per dag med ett intervall på 24 timmar) och sex placebotabletter blindade som Dimolegin - DD217 testläkemedel 1 gång per dag .

Den första studieläkemedelsdosen kommer att tas på morgonen dagen efter operationen (besök V1). Sedan kommer studieläkemedlet att tas oralt en gång om dagen (på morgonen) i 12 dagar fram till dag D13.

Bilateral flebografi (helst) eller USDS kommer att utföras på dagen för V13-besöket.

Som ett resultat kommer Dimolegin - DD217s effekt och säkerhet vid förebyggande av venösa tromboemboliska komplikationer vid total knäprotes (TKR) jämfört med standardbehandling med Fragmin att undersökas. Studien av PD/PK-egenskaper och analysen av säkerhetsparametrar kommer att göra det möjligt att välja de optimala doserna av läkemedlet när det gäller effektivitet för fas 3-studier.

Under studien, efter säkerhetsanalysen (om frekvensen av kumulativa större och kliniskt signifikanta mindre blödningar är mer än 25 %) och behandlingseffekt (om icke-underlägsenhet för den lägsta dosen är statistiskt signifikant bevisad med 90 % konfidens), rekommendationer från IDMC , kan en av Dimolegin - DD217-grupperna stängas och försökspersoner kan börja registreras för dosen 20 mg (grupp 1b). Om randomiseringen till en av Dimolegin - DD217-grupperna avslutas i förtid kan patienter som ännu inte har randomiserats randomiseras antingen till en öppen grupp eller till en ny grupp med en ännu lägre dos (20 mg). I detta fall kommer randomiseringen att anpassas för att upprätthålla en balans i urvalsstorlek mellan alla Dimolegin - DD217-grupper och referensgrupp. Baserat på rekommendationerna från IDMC kan provstorleken för en viss dos av Dimolegin - DD217 ökas, medan provstorleken för andra doser kommer att minskas så att det maximala planerade antalet patienter inte överskrids.

Patienterna kommer att övervakas noga för förväntade resultat. De viktigaste resultaten för effekt och säkerhet kommer att övervägas centralt i IDMC. Utredarna måste informera IDMC i god tid om den förväntade förekomsten av effekt- och säkerhetsresultat (om möjligt, inom 24 timmar, fyll i ett paket med dokument för expertgranskning och skicka det till IDMC) och rapportera dessa resultat i det elektroniska fallet rapportera formuläret i tid (om möjligt inom 24 timmar). Expertkommittén kommer att kontrollera kvaliteten på dokumenten, inklusive att kontrollera uppgifternas fullständighet.

Analysen av farmakokinetik och farmakodynamik kommer att utföras med hjälp av validerade analysmetoder.

Det är planerat att randomisera 240 patienter (160 patienter i två olika grupper av Dimolegin - DD217-terapi och 80 patienter i referensgruppen för Fragmin (INN: dalteparin).

Antalet patienter som ingår i studien och som randomiserats till att få Dimolegin - DD217, i första skedet, kan utökas vid påbörjad rekrytering till ytterligare grupp 1b.

Det maximala antalet patienter som kan inkluderas i studien i det första steget är 320.

Totalt får inte fler än 480 patienter delta i screeningen. Studiepopulationen kommer att bestå av vuxna patienter i åldern 18 år och äldre som behöver en elektiv primär unilateral TKR (cement eller cementfri ersättning).

Studien kommer att bestå av en screeningperiod, en klinisk fas av studien och en "uppföljningsperiod". Screening (besök V0) och sjukhusvistelse - ska utföras senast 14 dagar före operation.

Den kliniska fasen av studien kommer att bestå av en period av knäproteskirurgi och standardtromboprofylax, en period av randomisering (V1) och administrering av testläkemedlet och referensläkemedlet (inklusive uppföljning på sjukhus, provtagning för PK- och PD-analys och övervakning av biverkningar (AE) på sjukhus, V1-V13) och en efterföljande uppföljningsperiod 1 och 4 veckor (V14, V15) efter V13-besöket.

Varaktigheten av slutenvårdsperioden är minst 14 (± 1) dagar, perioden för öppenvårdsuppföljning är 4 veckor ± 3 dagar. Den totala studietiden kommer inte att överstiga 60 dagar.

PK- och PD-parametrar kommer att fastställas hos patienter som frivilligt ger sitt samtycke till att delta i PKS och PDS och undertecknar ett patientinformationsblad med ett informerat samtyckesformulär för deltagande i PKS och PDS.

PK-parametrar planeras att bestämmas hos 18-20 patienter (50 % av varje kön) i varje patientgrupp. Deltagande i den frivilliga delen av PK-studien kommer att erbjudas alla patienter.

PK-parametrar kommer att beräknas med den modelloberoende metoden.

För PKS och PDS kommer blodprov att utföras:

• Vid randomiseringsbesök i fastande tillstånd före administrering av standardterapi;
• I 1; 2; 4; 5; 6; 8; 12 timmar efter att ha tagit den första läkemedelsdosen vid V1-besöket;
• Vid besöksdagar V2-V12 - 2 poäng vardera. Den första punkten är 5-30 minuter före administrering av testläkemedel/referensläkemedel. Den andra är 4 timmar ± 5 minuter efter mottagande av testläkemedlet/referensläkemedlet.
• Vid besöksdagar (V13, V14, V15) - 1 poäng vardera. Totalt: 33 poäng. Den totala blodvolymen för PK- och PD-studier som ska samlas in från en patient under studien kommer inte att överstiga 165 ml.

Den oberoende dataövervakningskommittén (IDMC) kommer regelbundet (åtminstone efter varje planerad interimsanalys) att få uppdaterad information om resultaten av studien (särskilt om frekvensen av kombinerat resultat i termer av effektivitet och frekvens av större blödning i olika behandlingsgrupper) och biverkningar (relaterade till studieläkemedlet). IDMC kommer att ge rekommendationer om fortsatt eller avslutande av patienters inskrivning i studiegrupperna, samt om behovet av att påbörja inskrivningen i ytterligare en grupp (1b).

Analysen av den sammansatta ändpunktsfrekvensen kommer att utföras med hjälp av en generaliserad linjär modell för binär respons. Modellen kommer att inkludera en kategorisk prediktor "terapigrupp". Jämförelsen kommer att utföras genom att beräkna enkla kontraster. Fragmin-gruppen kommer att väljas som referenskategori.

En formell slutsats om överlägsenhet kommer att göras om den nedre gränsen för de angivna konfidensintervallen överstiger värdet 0,0.

En formell slutsats om icke-underlägsenhet kommer att göras om den nedre gränsen för de angivna konfidensintervallen överstiger värdet -0,05 (-5,0 %).