En undersøgelse til evaluering af dimolegin til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer under knæudskiftning

Dette studie er et multicenter, dobbeltblindt, randomiseret, prospektivt fase 2-dosisområdestudie for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​Dimolegin - DD217 til forebyggelse af venøse tromboemboliske komplikationer hos patienter, der har gennemgået knæudskiftning.

Studiemodellen er på hvert trin i parallelle grupper. Dimolegin - DD217 effektivitet og sikkerhed til forebyggelse af venøse tromboemboliske komplikationer under knæudskiftning i grupper på 80 patienter vil blive undersøgt.

Hvis styrken af ​​statistiske tests (ved α = 0,05) efter evalueringen af ​​mellemliggende data er mindst 80 %, og hypotesen om ikke-underlegenhed eller overlegenhed af Dimolegin - DD217 i sammenligning med Fragmin er bevist, vil undersøgelsen blive afsluttet.

Hvis styrken af ​​statistiske tests (ved α = 0,05) er mindre end 80 %, vil rekrutteringen af ​​patienter fortsætte. Det nødvendige antal patienter vil blive beregnet under hensyntagen til de tidligere opnåede resultater, dog ikke mere end 120 patienter pr. gruppe.

Patienter, der opfylder alle inklusionskriterier og ingen af ​​eksklusionskriterierne, vil blive randomiseret i tre terapigrupper: to terapigrupper af testlægemidlet Dimolegin - DD217 (40 mg (gruppe 1a) og 60 mg (gruppe 1b)) og en referencegruppe ( Fragmin).

Patienter fra Dimolegin - DD217 gruppe 1a og 1b vil modtage testlægemidlet en gang dagligt i doser på 40 mg (gruppe 1a) oralt eller 60 mg oralt (gruppe 1b) og saltvandsopløsning (Fragmin placebo) subkutant. Dimolegin - DD217 dosis i hver gruppe vil blive blindet for patienten og Investigator (dobbeltblind metode) ved at bruge seks tabletter for hver dosis, hvoraf nogle vil indeholde Dimolegin - DD217, og resten vil blive blindet som testlægemiddel placebo.

Patienter fra referencegruppen (gruppe 2) vil modtage Fragmin i overensstemmelse med instruktionerne til medicinsk brug (5.000 IE s.c. 1 gang om dagen med et interval på 24 timer) og seks placebotabletter blindet som Dimolegin - DD217 testlægemidlet 1 gang om dagen .

Den første dosis af undersøgelseslægemidlet tages om morgenen dagen efter operationen (besøg V1). Derefter tages undersøgelseslægemidlet oralt en gang om dagen (om morgenen) i 12 dage indtil dag D13.

Bilateral flebografi (helst) eller USDS vil blive udført på dagen for V13-besøget.

Som et resultat heraf vil Dimolegin - DD217 effektivitet og sikkerhed til forebyggelse af venøse tromboemboliske komplikationer ved total knæudskiftning (TKR) sammenlignet med standardbehandling med Fragmin blive undersøgt. Studiet af PD/PK-egenskaber og analysen af ​​sikkerhedsparametre vil gøre det muligt at vælge de optimale doser af lægemidlet med hensyn til effektivitet til fase 3 kliniske forsøg.

Under undersøgelsen, efter sikkerhedsanalysen (hvis hyppigheden af ​​kumulative større og klinisk signifikante mindre blødninger er mere end 25 %) og behandlingseffektivitet (hvis non-inferioritet af den laveste dosis er statistisk signifikant bevist med 90 % sikkerhed), IDMC-anbefalinger. , kan en af ​​Dimolegin - DD217-grupperne lukkes, og forsøgspersoner kan begynde at blive tilmeldt 20 mg-dosis (gruppe 1b). Hvis randomisering til en af ​​Dimolegin - DD217 grupperne afsluttes før tid, kan patienter, der endnu ikke er randomiseret, randomiseres enten til en åben gruppe eller til en ny gruppe med en endnu lavere dosis (20 mg). I dette tilfælde vil randomisering blive tilpasset for at opretholde en balance i stikprøvestørrelse mellem alle Dimolegin - DD217 grupper og referencegruppe. Baseret på anbefalingerne fra IDMC kan prøvestørrelsen for en bestemt dosis af Dimolegin - DD217 øges, mens prøvestørrelsen for andre doser reduceres, så det maksimale planlagte antal patienter ikke overskrides.

Patienterne vil blive nøje overvåget for forventede resultater. De vigtigste resultater vedrørende effektivitet og sikkerhed vil blive overvejet centralt i IDMC. Efterforskere skal informere IDMC rettidigt om den forventede forekomst af effekt- og sikkerhedsresultater (hvis det er muligt, inden for 24 timer, udfyld en pakke med dokumenter til ekspertgennemgang og send den til IDMC) og rapporter disse resultater i den elektroniske sag indberette formularen rettidigt (hvis muligt inden for 24 timer). Ekspertudvalget vil kontrollere kvaliteten af ​​dokumenterne, herunder kontrollere dataens fuldstændighed.

Analysen af ​​farmakokinetik og farmakodynamik vil blive udført ved hjælp af validerede analytiske metoder.

Det er planlagt at randomisere 240 patienter (160 patienter i to forskellige grupper af Dimolegin - DD217 terapi og 80 patienter i referencegruppen for Fragmin (INN: dalteparin).

Antallet af patienter, der er inkluderet i undersøgelsen og randomiseret til at modtage Dimolegin - DD217, i første fase, kan øges i tilfælde af påbegyndelse af rekruttering til yderligere gruppe 1b.

Det maksimale antal patienter, der kan inkluderes i undersøgelsen i første fase, er 320.

I alt kan højst 480 patienter deltage i screeningen. Studiepopulationen vil bestå af voksne patienter i alderen 18 år og ældre, som har behov for en elektiv primær ensidig TKR (cement eller cementfri erstatning).

Studiet vil bestå af en screeningsperiode, en klinisk fase af studiet og en "opfølgningsperiode". Screening (besøg V0) og indlæggelse - skal foretages senest 14 dage før operation.

Den kliniske fase af undersøgelsen vil bestå af en periode med knæarthroplastik og standard tromboprofylakse, en periode med randomisering (V1) og administration af testlægemidlet og referencelægemidlet (inklusive indlagt patientopfølgning, prøveudtagning til PK- og PD-analyse og monitorering af bivirkninger (AE'er) på hospital, V1-V13) og en efterfølgende opfølgningsperiode 1 og 4 uger (V14, V15) efter V13-besøget.

Varigheden af ​​indlæggelsesperioden er mindst 14 (± 1) dage, perioden for ambulant opfølgning er 4 uger ± 3 dage. Samlet studievarighed vil ikke overstige 60 dage.

PK- og PD-parametre vil blive bestemt hos patienter, der frivilligt giver deres samtykke til at deltage i PKS og PDS og underskriver en patientinformationsfolder med en informeret samtykkeformular for deltagelse i PKS og PDS.

PK-parametre er planlagt til at blive bestemt hos 18-20 patienter (50 % af hvert køn) i hver patientgruppe. Deltagelse i den frivillige del af PK-studiet vil blive tilbudt alle patienter.

PK-parametre vil blive beregnet ved den modeluafhængige metode.

For PKS og PDS vil der blive taget blodprøver:

• Ved randomisering besøg i fastende tilstand før standardbehandlingsadministrationen;
• I 1; 2; 4; 5; 6; 8; 12 timer efter indtagelse af den første lægemiddeldosis ved V1-besøget;
• Ved besøgsdage V2-V12 - 2 point hver. Det første punkt er 5-30 minutter før administration af testlægemiddel/referencelægemiddel. Den anden er 4 timer ± 5 minutter efter modtagelse af testlægemidlet/referencelægemidlet.
• Ved besøgsdage (V13, V14, V15) - 1 point hver. I alt: 33 point. Den samlede mængde blod til PK- og PD-undersøgelser, der skal indsamles fra en patient under undersøgelsen, vil ikke overstige 165 ml.

Den uafhængige dataovervågningskomité (IDMC) vil regelmæssigt (i det mindste efter hver planlagt foreløbig analyse) modtage ajourførte oplysninger om resultaterne af undersøgelsen (især om hyppigheden af ​​kombineret resultat i form af effektivitet og hyppighed af større blødning i forskellige behandlingsgrupper) og bivirkninger (relateret til undersøgelseslægemidlet). IDMC vil give anbefalinger om fortsættelse eller afslutning af patienters optagelse i undersøgelsesgrupperne, samt om behovet for at påbegynde indskrivning i en yderligere gruppe (1b).

Analysen af ​​den sammensatte endepunktsfrekvens vil blive udført ved hjælp af en generaliseret lineær model for binær respons. Modellen vil omfatte en kategorisk prædiktor "terapigruppe". Sammenligningen vil blive udført ved at beregne simple kontraster. Fragmin-gruppen vil blive valgt som referencekategori.

En formel konklusion om overlegenhed vil blive truffet, hvis den nedre grænse for de angivne konfidensintervaller overstiger værdien på 0,0.

En formel konklusion om ikke-mindreværd vil blive truffet, hvis den nedre grænse for de angivne konfidensintervaller overstiger værdien på -0,05 (-5,0 %).