Cinrebafusp Alfa とラムシルマブおよびパクリタキセルとの併用は HER2 が高い胃または GEJ 腺癌で、ツカチニブとは HER2 が低い胃または GEJ 腺癌で併用される

包含基準:

1. -スクリーニング手順を含む、研究手順を実行する前に得られた署名付きの書面によるインフォームドコンセント
2. 18歳以上の男女
3. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) パフォーマンスステータス 0 または 1
4. -組織学的または細胞学的に確認された胃またはGEJ腺癌
5. -アーム1：プラチナ、フルオロピリミジン、およびトラスツズマブなどのHER2指向療法を含む、進行性疾患に対して2つ以下の以前の治療レジメンを受けたことがある アーム2：進行性疾患に対して少なくとも1つの以前の治療レジメンを受けたことがある
6. アーム 1: プラチナ、フルオロピリミジンを含む 2 つ以下の以前の治療レジメンを受けた後、セクション 4.3 に記載されている胃または GEJ 腺癌の評価のためのガイドラインに従って、現在の組織標本で適切な規制検証を伴うテストによって評価された HER2 陽性の実証、およびトラスツズマブなどの HER2 指向療法 アーム 2: HER2/neu 増幅のない HER2 IHC 1+ または IHC 2+ の証明は、現在の組織標本における適切な規制検証を伴うテストによって評価され、胃または GEJ 腺癌における評価のガイドラインに従っていますセクション4.3に記載されている最新の前治療レジメンの完了後
7. -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1に従って測定可能な疾患

8. 以下に定義する適切な臓器および血液機能：

   • -血清ASTおよびALT ≤2.5×正常上限（ULN）または肝転移がある場合の≤5×ULN
   • -総血清ビリルビン≤1.5×ULN
   • 血清アルブミン≧3g/dL
   • -血清クレアチニン≤1.5×ULNまたは24時間の尿収集で測定されたクレアチニンクリアランス 血清クレアチニンが> 1.5X ULNの場合、≥40 mL /分
   • アーム 1 のみ: 尿タンパクは、ディップスティックまたは定期的な尿分析で ≤ 1+ です。尿ディップスティックまたは尿検査が 2+ 以上の場合、タンパク質の 24 時間尿収集では、24 時間で < 1000 mg のタンパク質を示さなければなりません
   • ヘモグロビン≧9g/dL; -濃縮赤血球輸血は、スクリーニング評価の前の週には許可されていません
   • ANC≧1500/mm3
   • 血小板数≧100,000/mm3
   • INR ≤1.5 および PT ≤1.5 × ULN および PTT ≤1.5 × ULN。 アーム 1 のみ: 経口抗凝固薬を投与されている患者は、低分子量の抗凝固薬に切り替え、プロトコル療法の初回投与前に安定した凝固プロファイルを達成している必要があります。 アーム 2 のみ: 経口抗凝固薬を投与されている患者は、低分子量ヘパリンに切り替え、プロトコル療法の初回投与前に安定した凝固プロファイルを達成している必要があります。
9. -心エコー図またはマルチゲート取得スキャンで決定された50％以上の左心室駆出率（LVEF）
10. 以前の治療または処置に関連するすべての臨床的に重大な毒性のNCI CTCAE v5.0によるグレード1以下への解決
11. 性的に活発な場合、患者は閉経後、外科的に無菌であるか、または非常に効果的な避妊法を使用している必要があります。 出産の可能性のある女性および出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性のための非常に効果的な避妊は、研究中の1つのバリア法（コンドームなど）および1つの追加の避妊法（ホルモンなど）と定義され、少なくとも3つ最後の治験治療から数か月、または併用薬の現地ラベルに基づく推奨避妊期間が 3 か月を超える場合
12. -出産の可能性のある女性は、授乳中ではない可能性があり、研究治療開始前の96時間以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません

除外基準:

1. 扁平上皮または未分化組織型の疾患
2. -既知の活動性CNS転移または癌性髄膜炎の病歴または証拠。 脳転移のある患者は、決定的な治療後少なくとも4週間臨床的および放射線学的に安定した疾患を示し、ステロイドを使用していない場合に適格です（> 10 mg /日プレドニゾンまたは同等のもの）の最初の投与の少なくとも2週間前研究治療
3. アーム1のみ：VEGFまたはVEGFRシグナル伝達経路を標的とする以前の全身療法（治験薬を含む）の受領
4. -以前の治療レジメンでのトラスツズマブまたは他のHER2指向の薬剤に対する不耐性
5. -深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症（PE）またはその他の重大な血栓塞栓症の病歴 研究治療の初回投与前の3か月間;静脈ポートまたはカテーテル血栓症または表在静脈血栓症は重大とは見なされません (Arm 1 のみ)。 アーム 2 の患者の場合、治験責任医師は除外基準 21 を参照し、これらまたは類似の事象の既往がある場合は、メディカル モニターに相談する必要があります。
6. 非ステロイド系抗炎症薬（NSAID; インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンなど）またはその他の抗血小板薬（クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アナグレリドなど）による慢性治療; 1日あたり最大325mgのアスピリンが許可されています
7. -重大な出血性疾患、血管炎、または消化管からの重大な出血エピソード 研究登録前の3か月以内
8. -研究登録前の6か月以内の動脈血栓塞栓イベント
9. -心筋梗塞、冠動脈バイパス移植片、不安定狭心症、冠動脈形成術または過去24週間以内のステント留置術を含む急性冠症候群の病歴
10. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類システムによって定義されたクラスII、III、またはIVの心不全の病歴または現在、または症候性または制御不良の心不整脈
11. -駆出率がトラスツズマブまたは他のHER2指向療法で正常の下限を下回った履歴
12. -制御されていない、または制御が不十分な高血圧（動脈性高血圧症≥150 mmHgまたは拡張期≥90 mmHg）が4週間以上続いている標準的な医学的管理;患者は高血圧の治療後に再スクリーニングを受けている可能性があります
13. -心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳血管障害または不安定狭心症を含むがこれらに限定されない動脈血栓塞栓性イベント、試験治療の初回投与前6か月以内
14. 腸閉塞、炎症性腸疾患または広範囲の腸切除（慢性下痢を伴う半結腸切除術または広範囲の小腸切除）の病歴または存在、クローン病、潰瘍性大腸炎または慢性下痢
15. -研究登録前の6か月以内の胃腸穿孔または瘻孔、または穿孔の危険因子がある（これらのイベントは、メディカルモニターとの話し合いの後、アーム2に登録された患者にとって許容される場合があります）
16. -最初の研究治療前の3か月以内のグレード3またはグレード4の消化管出血（これらのイベントは、メディカルモニターとの話し合いの後、アーム2に登録された患者にとって許容される場合があります）
17. アーム 2 のみ: 錠剤を飲み込むことができない、または経口薬の適切な吸収を妨げる重大な胃腸疾患の存在。
18. Child-Pugh Bレベルまたはそれより悪いレベルの肝硬変または任意の程度の肝硬変および肝性脳症または肝腎症候群の病歴、または肝硬変に起因する臨床的に意味のある腹水。 臨床的に意味のある肝硬変は、利尿薬または穿刺を必要とする肝硬変からの腹水として定義されます。
19. -最初の研究治療の28日前までの重篤または非治癒性創傷、潰瘍または骨折（これらのイベントは、メディカルモニターとの協議後にアーム2に登録された患者にとって許容される場合があります）
20. -情報を理解する、インフォームドコンセントを与える、または研究プロトコルを遵守する患者の能力を損なう医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態
21. -重度の併発疾患または状態（活動性感染症、心不整脈、間質性肺疾患を含む） 治験責任医師の判断により、研究への参加が患者にとって不適切になる
22. アーム 2 のみ: 以前のアントラサイクリン曝露 (エピルビシン > 720 mg/m2)
23. アーム 2 のみ: 強力なシトクロム P450 CYP2C8 阻害剤を阻害剤の 3 消失半減期以内に使用したか、または試験治療の初回投与前 5 日以内に強力な CYP3A4 または中程度/強力な CYP2C8 誘導剤を使用した。 スクリーニング時に強力な CYP2C8 阻害剤であるゲムフィブロジルを服用している患者は、治験薬の初回投与の少なくとも 24 時間前に使用を中止し、必要に応じて別の脂質低下薬に置き換える必要があります。
24. 活動性ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 疾患、B 型肝炎、または C 型肝炎
25. -研究開始前の28日以内の重度の感染症、または研究開始前の14日以内の経口または静脈内抗生物質の必要性

26. -治療開始前の28日以内の生弱毒化ワクチンの投与、または研究中の生弱毒化ワクチンによるワクチン接種の予想される必要性。 SARS-CoV-2 の予防接種は許可されています。

    • スクリーニング中の患者で、研究治療を開始しておらず、2 回接種ワクチンを受けている患者は、治療開始の少なくとも 2 週間前 (サイクル 1、1 日目) に 2 回目の接種を受けるように予防接種をスケジュールする必要があります。
    • 患者が単回接種ワクチンを受けている場合、単回接種は治療開始の少なくとも 2 週間前に行う必要があります (サイクル 1、1 日目)。
    • cinrebafusp alfa の第 1 サイクルと第 2 サイクルの間のサイクル 1 でのワクチン接種は推奨されません。
    • サイクル2から始めて、最後の研究治療からワクチンの投与まで最低7日が経過しなければならず、患者はワクチン接種から研究の次の治療まで7日間経過しなければなりません。
    • 治療の遅れを避けるように努力する必要がありますが、必要に応じて、治験薬の次の治療で最大 7 日間の遅れが認められます。
27. -シンレバフスプアルファ（アーム1およびアーム2）、またはラムシルマブまたはパクリタキセル（アーム1）の成分/賦形剤に対する注入またはその他の反応の履歴; -アーム2のみ：ツカチニブまたは化学的または生物学的にツカチニブに類似した化合物に対するアレルギー反応の病歴、またはツカチニブの賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギー
28. -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応または免疫チェックポイント阻害剤に対するグレード3以上の免疫媒介性有害反応の病歴
29. -全身ステロイド療法（1日10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等物）またはその他の形態の免疫抑制療法 研究治療の最初の投与前の7日以内;局所用、吸入用、鼻用、眼科用ステロイドは禁止されていません
30. 疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬による全身治療を必要とする自己免疫疾患の病歴 治験責任医師の意見では、患者が完全かつ永続的な寛解にある場合を除く;サイロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能不全に対する生理学的コルチコステロイド補充療法などの生理学的補充療法は許可されています
31. -同種または自家幹細胞移植を含む以前の臓器移植
32. -アーム2のみ：HER2指向および/またはEGFR指向のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）剤の事前受領
33. -治癒した基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、前立腺上皮内腫瘍、子宮頸部の上皮内がん、またはその他の非侵襲性または無痛性悪性腫瘍を除く、研究登録から3年以内の同時または以前の他の悪性腫瘍
34. -治験薬、化学療法、またはその他の癌に向けられた治療の受領 4週間以内（ニトロソウレアおよびマイトマイシンCの場合は6週間） 研究治療の開始
35. -放射線が非内臓構造への限定されたフィールドを構成しない限り、予定された1日目の投与から4週間以内に放射線療法を受けました;緩和放射線療法は許可されています
36. -トラスツズマブまたはアドトラスツズマブエムタンシン、またはトラスツズマブと同じエピトープに関与する他の市販薬または実験薬の受領 予定されたC1D1投薬の4週間以内
37. 別の治療臨床試験への同時登録
38. -予定されたC1D1投薬から28日以内の大手術または小手術または皮下静脈アクセス装置の配置 研究治療の開始前7日以内または選択的または計画された大手術は、臨床試験の過程で行われます（これらのイベントは、メディカルモニターとの話し合いの後、Arm 2 に登録された患者)