Cinrebafusp Alfa 联合 Ramucirumab 和紫杉醇治疗 HER2-High 胃癌或 GEJ 腺癌，以及联合 Tucatinib 治疗 HER2-Low 胃癌或 GEJ 腺癌

纳入标准：

1. 在执行任何研究程序（包括筛选程序）之前获得签署的书面知情同意书
2. ≥18岁的男性和女性
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态 0 或 1
4. 经组织学或细胞学证实的胃癌或胃食管结合部腺癌
5. 第 1 组：既往接受过不超过两种晚期疾病治疗方案，包括铂类、氟嘧啶和 HER2 导向治疗，如曲妥珠单抗 第 2 组：接受过至少一种晚期疾病治疗方案
6. 第 1 组：在接受不超过两种既往治疗方案（包括铂类、氟嘧啶类）后，通过对当前组织标本进行适当监管验证的测试评估 HER2 阳性并遵循第 4.3 节所述的胃癌或 GEJ 腺癌评估指南，证明 HER2 阳性和 HER2 定向治疗，如曲妥珠单抗第 2 组：证明 HER2 IHC 1+ 或 IHC 2+ 无 HER2/neu 扩增，通过在当前组织标本中进行适当监管验证的测试进行评估，并遵循胃癌或 GEJ 腺癌评估指南在完成最近的先前治疗方案后，如第 4.3 节所述
7. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 可测量的疾病

8. 足够的器官和血液学功能定义如下：

   • 血清 AST 和 ALT ≤2.5 × 正常值上限 (ULN) 或在存在肝转移的情况下≤5 × ULN
   • 血清总胆红素≤1.5 × ULN
   • 血清白蛋白≥3g/dL
   • 血清肌酐≤1.5 × ULN 或如果血清肌酐 > 1.5 倍 ULN，则通过 24 小时尿液收集测量的肌酐清除率≥40 mL/min
   • 仅第 1 组：试纸或常规尿液分析显示尿蛋白≤ 1+；如果尿液试纸或尿液分析 ≥ 2+，则 24 小时尿液收集的蛋白质必须证明 24 小时内蛋白质含量 < 1000 mg
   • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL；筛选评估前一周不允许输注浓缩红细胞
   • 主动降噪≥1500/mm3
   • 血小板计数≥100,000/mm3
   • INR ≤1.5 且 PT ≤1.5 × ULN 且 PTT ≤1.5 × ULN。 仅第 1 组：接受口服抗凝剂的患者必须转换为低分子量抗凝剂，并且在首次给药方案治疗之前已达到稳定的凝血曲线。 仅第 2 组：接受口服抗凝剂的患者必须换用低分子肝素，并且在首次给药前达到稳定的凝血曲线。
9. 通过超声心动图或多门采集扫描确定左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%
10. NCI CTCAE v5.0 将与先前治疗或程序相关的所有临床显着毒性解决为 ≤1 级
11. 如果性活跃，患者必须已绝经、手术绝育或使用高效避孕措施。 对有生育潜力的女性和有生育潜力女性伴侣的男性的高效避孕定义为研究期间的 1 种屏障方法（例如避孕套）和 1 种额外的避孕方法（例如激素），并且至少持续 3 次如果超过 3 个月，则距最后一次研究治疗或根据伴随药物的当地标签推荐的避孕期数月
12. 有生育能力的女性不得进行母乳喂养，并且必须在研究治疗开始前 96 小时内进行阴性血清妊娠试验

排除标准：

1. 鳞状或未分化组织学疾病
2. 已知活动性 CNS 转移或癌性脑膜炎的病史或证据。 脑转移患者符合条件，前提是他们在确定性治疗后至少 4 周内表现出临床和影像学疾病稳定，并且在首次给药前至少 2 周内未使用类固醇（> 10 mg/天的泼尼松或等效药物）研究治疗
3. 仅第 1 组：接受过针对 VEGF 或 VEGFR 信号通路的任何先前全身治疗（包括研究药物）
4. 在先前的治疗方案中对曲妥珠单抗或其他 HER2 导向药物不耐受
5. 研究治疗药物首次给药前三个月内有深静脉血栓形成 (DVT)、肺栓塞 (PE) 或任何其他明显血栓栓塞病史；静脉端口或导管血栓形成或浅静脉血栓形成不被认为是显着的（仅第 1 组）。 对于第 2 组中的患者，研究者参考排除标准 21，如果有这些或类似事件的病史，应咨询医疗监督员。
6. 用非甾体类抗炎药（NSAIDs；例如吲哚美辛、布洛芬、萘普生或类似药物）或其他抗血小板药物（例如氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、阿那格雷）进行慢性治疗；允许每天服用最多 325 毫克的阿司匹林
7. 进入研究前 3 个月内出现严重出血性疾病、血管炎或胃肠道严重出血事件
8. 进入研究前 6 个月内的动脉血栓栓塞事件
9. 过去 24 周内有急性冠脉综合征史，包括心肌梗死、冠状动脉旁路移植术、不稳定型心绞痛、冠状动脉血管成形术或支架置入术
10. 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭病史或目前有症状或控制不佳的心律失常
11. 使用曲妥珠单抗或其他 HER2 靶向治疗射血分数低于正常下限的历史
12. 尽管进行了标准的医疗管理，但未控制或控制不佳的高血压（动脉高血压≥150 mmHg 或舒张压≥90 mmHg）持续 > 4 周；患者可能在治疗高血压后重新筛查
13. 在研究治疗药物首次给药前六个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括但不限于心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、脑血管意外或不稳定型心绞痛
14. 肠梗阻、炎症性肠病或广泛肠切除术（半结肠切除术或伴有慢性腹泻的广泛小肠切除术）、克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻病史或存在
15. 进入研究前 6 个月内发生胃肠道穿孔或瘘管或有穿孔的危险因素（在与医疗监督员讨论后，这些事件对于入组第 2 组的患者来说可能是可以接受的）
16. 首次研究治疗前 3 个月内发生 3 级或 4 级 GI 出血（在与医疗监督员讨论后，这些事件对于入组第 2 组的患者来说可能是可以接受的）
17. 仅第 2 组：无法吞咽药片或存在任何严重的胃肠道疾病，这会妨碍口服药物的充分吸收。
18. Child-Pugh B 或更严重的肝硬化或任何程度的肝硬化，以及肝硬化引起的肝性脑病或肝肾综合征或有临床意义的腹水病史。 有临床意义的肝硬化定义为需要利尿剂或穿刺术的肝硬化腹水。
19. 首次研究治疗前 28 天内出现严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折（在与医疗监督员讨论后，这些事件对于入组第 2 组的患者来说可能是可以接受的）
20. 任何损害患者理解信息、给予知情同意或遵守研究方案能力的医学、精神、认知或其他状况
21. 任何严重的并发疾病或病症（包括活动性感染、心律失常、间质性肺病），研究者判断这些疾病或病症会使患者不适合参加研究
22. 仅第 2 组：既往接触过蒽环类药物（表柔比星 > 720 mg/m2）
23. 仅限第 2 组：在抑制剂的三个消除半衰期内使用过强细胞色素 P450 CYP2C8 抑制剂，或在研究治疗首次给药前五天内使用过强 CYP3A4 或中/强 CYP2C8 诱导剂。 在筛选时使用强 CYP2C8 抑制剂吉非贝齐的患者必须在研究药物首次给药前至少 24 小时停止使用，如果需要，更换另一种降脂药。
24. 活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 疾病、乙型肝炎或丙型肝炎
25. 研究开始前 28 天内任何严重感染或研究开始前 14 天内需要口服或静脉注射抗生素

26. 在治疗开始前 28 天内接种减毒活疫苗或预计在研究期间需要接种减毒活疫苗。 允许接种 SARS-CoV-2 疫苗：

    • 筛选中尚未开始研究治疗且正在接受双剂疫苗的患者应至少在治疗开始前两周（第 1 周期，第 1 天）安排接种第二剂疫苗。
    • 如果患者正在接受单剂​​量疫苗，单剂量应至少在开始治疗前两周（第 1 周期，第 1 天）。
    • 不鼓励在 cinrebafusp alfa 的第一个和第二个周期之间的第 1 个周期期间接种疫苗。
    • 从第 2 周期开始，从最后一次研究治疗到接种疫苗必须至少间隔 7 天，并且患者从接种疫苗到下一次研究治疗必须间隔 7 天。
    • 应努力避免治疗延误，但在必要时允许在研究药物的下一次治疗中最多延迟 7 天。
27. 对 cinrebafusp alfa（第 1 组和第 2 组）或雷莫芦单抗或紫杉醇（第 1 组）的任何成分/赋形剂的输注或其他反应史；仅限第 2 组：对 tucatinib 或化学或生物学上与 tucatinib 相似的化合物有过敏反应史，或已知对 tucatinib 中的任何赋形剂过敏
28. 对单克隆抗体的严重超敏反应史或对免疫检查点抑制剂药物的 ≥3 级免疫介导的不良反应
29. 在研究治疗的首次给药前 7 天内全身性类固醇治疗（>10 mg 每日泼尼松或等效物）或任何其他形式的免疫抑制治疗；不禁止局部、吸入、鼻腔和眼科类固醇
30. 自身免疫性疾病史，需要用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物进行全身治疗，除非研究者认为患者处于完全和持久的缓解期；允许生理替代疗法，如甲状腺素、胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全
31. 既往器官移植，包括同种异体或自体干细胞移植
32. 仅第 2 组：先前接受过 HER2 导向和/或 EGFR 导向的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 药物
33. 进入研究后 3 年内并发或既往患有其他恶性肿瘤，但已治愈的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌或其他非侵入性或惰性恶性肿瘤除外
34. 研究治疗开始后 4 周内（亚硝基脲和丝裂霉素 C 为 6 周）接受过研究药物、化疗或其他针对癌症的治疗
35. 在计划的第 1 天给药后 4 周内接受放射治疗，除非放射范围有限，非内脏结构；姑息性放疗是允许的
36. 在计划的 C1D1 给药后 4 周内收到曲妥珠单抗或 adotrastuzumab emtansine 或任何其他与曲妥珠单抗具有相同表位的商业或实验药物
37. 同时参加另一项治疗性临床研究
38. 在计划的 C1D1 给药后 28 天内进行大手术，或在开始研究治疗前 7 天内进行小手术或皮下静脉通路装置放置，或在临床试验过程中进行选择性或计划进行的大手术（这些事件可能是可接受的）与医疗监察员讨论后入组 2 的患者）