Cinrebafusp Alfa v kombinaci s ramucirumabem a paklitaxelem u HER2-vysokého žaludečního nebo GEJ adenokarcinomu a v kombinaci s tucatinibem u HER2-nízkého žaludku nebo GEJ andenokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas získaný před provedením jakéhokoli postupu studie, včetně screeningových postupů
2. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom žaludku nebo GEJ
5. Rameno 1: Absolvoval ne více než dva předchozí léčebné režimy pro pokročilé onemocnění, včetně platiny, fluoropyrimidinu a terapie zaměřené na HER2, jako je trastuzumab Rameno 2: Absolvoval alespoň jeden předchozí léčebný režim pro pokročilé onemocnění
6. Rameno 1: Průkaz pozitivity HER2 hodnocené testem s příslušnou regulační validací v aktuálním vzorku tkáně a podle pokynů pro hodnocení u adenokarcinomu žaludku nebo GEJ popsaných v části 4.3 po obdržení nejvýše dvou předchozích léčebných režimů, včetně platiny, fluoropyrimidinu a terapie zaměřená na HER2, jako je trastuzumab rameno 2: Průkaz HER2 IHC 1+ nebo IHC 2+ bez amplifikace HER2/neu hodnocený testem s příslušnou regulační validací v aktuálním vzorku tkáně a podle pokynů pro hodnocení u adenokarcinomu žaludku nebo GEJ popsané v bodě 4.3 po dokončení posledního předchozího léčebného režimu
7. Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1

8. Přiměřená orgánová a hematologická funkce, jak je definováno níže:

   • AST a ALT v séru ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz
   • Celkový sérový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
   • Sérový albumin ≥ 3 g/dl
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN NEBO clearance kreatininu měřená prostřednictvím 24hodinového sběru moči ≥ 40 ml/min, pokud je sérový kreatinin > 1,5X ULN
   • Pouze rameno 1: Protein v moči je ≤ 1+ na měrce nebo rutinní analýze moči; pokud je močová proužek nebo analýza moči ≥ 2+, 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin musí prokázat < 1000 mg bílkovin za 24 hodin
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl; balené transfuze červených krvinek nejsou povoleny v týdnu před screeningovým hodnocením
   • ANC ≥ 1500/mm3
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
   • INR ≤ 1,5 a PT ≤ 1,5 × ULN a PTT ≤ 1,5 × ULN. Pouze rameno 1: Pacienti užívající perorální antikoagulancia musí být převedeni na antikoagulancia s nízkou molekulovou hmotností a musí dosáhnout stabilního koagulačního profilu před první dávkou protokolární terapie. Pouze rameno 2: Pacienti užívající perorální antikoagulancia musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a musí dosáhnout stabilního koagulačního profilu před první dávkou protokolární terapie.
9. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo multigovaného akvizičního skenu
10. Rozlišení všech klinicky významných toxicit spojených s předchozí terapií nebo postupy na stupeň ≤1 pomocí NCI CTCAE v5.0
11. Pokud je sexuálně aktivní, musí být pacientka po menopauze, chirurgicky sterilní nebo musí používat vysoce účinnou antikoncepci. Vysoce účinná antikoncepce pro ženy ve fertilním věku a muže s partnerkami ve fertilním věku je definována jako 1 bariérová metoda (např. kondom) a 1 doplňková metoda (např. hormonální) antikoncepce během studie a po dobu nejméně tří měsíce od poslední studijní léčby nebo doporučené antikoncepční období podle místní etikety souběžně užívaného léku, pokud je delší než 3 měsíce
12. Ženy ve fertilním věku nemusí kojit a musí mít negativní těhotenský test v séru do 96 hodin před zahájením studijní léčby

Kritéria vyloučení:

1. Onemocnění skvamózní nebo nediferencované histologie
2. Anamnéza nebo důkaz známých aktivních metastáz do CNS nebo karcinomatózní meningitidy. Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí za předpokladu, že prokázali klinicky a rentgenově stabilní onemocnění po dobu alespoň 4 týdnů po definitivní léčbě a neužívali steroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou studijní léčbu
3. Pouze rameno 1: Příjem jakékoli předchozí systémové terapie (včetně zkoumaných látek) zaměřené na signální dráhy VEGF nebo VEGFR
4. Nesnášenlivost trastuzumabu nebo jiného léčiva zaměřeného na HER2 v předchozím léčebném režimu
5. Historie hluboké žilní trombózy (DVT), plicní embolie (PE) nebo jakékoli jiné významné tromboembolie během tří měsíců před první dávkou studijní léčby; trombóza žilního portu nebo katétru nebo trombóza povrchových žil nejsou považovány za významné (pouze skupina 1). U pacientů v rameni 2 je zkoušející odkázán na kritérium vyloučení 21 a v případě anamnézy těchto nebo podobných příhod by se měl poradit s lékařským monitorem.
6. Chronická terapie nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID; např. indometacin, ibuprofen, naproxen nebo podobná činidla) nebo jinými protidestičkovými činidly (např. klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol, anagrelid); aspirin je povolen až do 325 mg denně
7. Významné krvácivé poruchy, vaskulitida nebo významné krvácivé epizody z GI traktu během 3 měsíců před vstupem do studie
8. Arteriální tromboembolická příhoda během 6 měsíců před vstupem do studie
9. Akutní koronární syndromy v anamnéze, včetně infarktu myokardu, bypassu koronární artérie, nestabilní anginy pectoris, koronární angioplastiky nebo stentování během posledních 24 týdnů
10. Anamnéza nebo současné srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA), nebo symptomatická nebo špatně kontrolovaná srdeční arytmie
11. Anamnéza poklesu ejekční frakce pod spodní hranici normy při léčbě trastuzumabem nebo jinou léčbou zaměřenou na HER2
12. Nekontrolovaná nebo nedostatečně kontrolovaná hypertenze (arteriální hypertenze ≥150 mm Hg nebo diastolická ≥90 mmHg) po dobu > čtyři týdny navzdory standardní lékařské péči; pacient může být po léčbě hypertenze znovu vyšetřen
13. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda, včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris, během šesti měsíců před první dávkou studijní léčby
14. Střevní obstrukce, anamnéza nebo přítomnost zánětlivé enteropatie nebo rozsáhlé resekce střeva (hemikolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva s chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem
15. Gastrointestinální perforace nebo píštěl během 6 měsíců před vstupem do studie nebo mají rizikové faktory pro perforaci (tyto příhody mohou být přijatelné pro pacienty zařazené do ramene 2 po projednání s lékařským monitorem)
16. GI krvácení 3. nebo 4. stupně během 3 měsíců před první léčbou studie (tyto příhody mohou být přijatelné pro pacienty zařazené do ramene 2 po projednání s lékařským monitorem)
17. Pouze rameno 2: Neschopnost spolknout pilulky nebo přítomnost jakéhokoli významného gastrointestinálního onemocnění, které by bránilo adekvátní absorpci perorálního léku.
18. Cirhóza na úrovni Child-Pugh B nebo horší NEBO cirhóza jakéhokoli stupně a anamnéza jaterní encefalopatie nebo hepatorenálního syndromu nebo klinicky významný ascites v důsledku cirhózy. Klinicky významná cirhóza je definována jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu.
19. Závažná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti během 28 dnů před první léčbou studie (tyto příhody mohou být přijatelné pro pacienty zařazené do ramene 2 po projednání s lékařským monitorem)
20. Jakýkoli zdravotní, psychiatrický, kognitivní nebo jiný stav, který ohrožuje schopnost pacienta porozumět informacím, dát informovaný souhlas nebo dodržovat protokol studie
21. Jakékoli závažné souběžné onemocnění nebo stav (včetně aktivní infekce, srdeční arytmie, intersticiálního onemocnění plic), které by podle úsudku zkoušejícího učinily účast ve studii pro pacienta nevhodnou
22. Pouze rameno 2: Předchozí expozice antracyklinu (epirubicin > 720 mg/m2)
23. Pouze rameno 2: Po použití silného inhibitoru CYP2C8 cytochromu P450 během tří poločasů eliminace inhibitoru nebo použití silného CYP3A4 nebo středně silného/silného induktoru CYP2C8 během pěti dnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti užívající silný inhibitor CYP2C8 gemfibrozil při screeningu musí jeho užívání přerušit nejméně 24 hodin před první dávkou studovaného léku a v případě potřeby nahradit alternativním lékem snižujícím hladinu lipidů.
24. Aktivní onemocnění virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitida B nebo hepatitida C
25. Jakákoli závažná infekce během 28 dnů před zahájením studie nebo požadavek na perorální nebo intravenózní antibiotika během 14 dnů před zahájením studie

26. Podávání živých oslabených vakcín během 28 dnů před zahájením léčby nebo předpokládanou potřebou očkování živou oslabenou vakcínou během studie. Očkování proti SARS-CoV-2 je povoleno:

    • Pacienti ve screeningu, kteří nezahájili studovanou léčbu a kteří dostávají dvoudávkovou vakcínu, by si měli naplánovat očkování tak, aby dostali druhou dávku alespoň dva týdny před zahájením léčby (1. cyklus, den 1).
    • Pokud pacient dostává jednorázovou vakcínu, jedna dávka by měla být alespoň dva týdny před zahájením léčby (1. cyklus, 1. den).
    • Očkování během cyklu 1 mezi prvním a druhým cyklem cinrebafuspu alfa se nedoporučuje.
    • Počínaje cyklem 2 musí uplynout minimálně 7 dní od poslední studijní léčby do podání vakcíny a pacienti musí mít sedm dní od vakcinace do další léčby ve studii.
    • Mělo by být vynaloženo úsilí k tomu, aby se zabránilo zpoždění léčby, ale v případě potřeby bude povoleno zpoždění až sedm dní v další léčbě studovaným lékem.
27. Anamnéza infuze nebo jiné reakce na kteroukoli složku/pomocnou látku cinrebafuspu alfa (skupina 1 a skupina 2) nebo ramucirumab nebo paklitaxel (skupina 1); Pouze rameno 2: anamnéza alergických reakcí na tucatinib nebo sloučeniny chemicky nebo biologicky podobné tucatinibu nebo známá alergie na kteroukoli pomocnou látku tucatinibu
28. Závažné reakce z přecitlivělosti na monoklonální protilátky v anamnéze nebo imunitně zprostředkovaná nežádoucí reakce stupně ≥3 na inhibitory imunitního kontrolního bodu
29. Systémová léčba steroidy (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby; topické, inhalační, nazální a oční steroidy nejsou zakázány
30. Anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu chorobu modifikujícími látkami, kortikosteroidy nebo imunosupresivy, pokud podle názoru zkoušejícího není pacient v úplné a trvalé remisi; fyziologická substituční terapie, jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy, je povolena
31. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk
32. Pouze rameno 2: Před přijetím přípravků tyrosinkinázových inhibitorů (TKI) zaměřených na HER2 a/nebo EGFR
33. Současná nebo předchozí jiná malignita během 3 let od vstupu do studie s výjimkou vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jiné neinvazivní nebo indolentní malignity
34. Příjem zkoumané látky, chemoterapie nebo jiné terapie zaměřené na rakovinu do 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin C) od zahájení studijní léčby
35. Příjem radiační terapie do 4 týdnů od plánovaného dávkování v den 1, pokud záření nezahrnovalo omezené pole neviscerálních struktur; paliativní radioterapie je povolena
36. Příjem trastuzumabu nebo adotrastuzumab emtansinu nebo jakéhokoli jiného komerčního nebo experimentálního léku, který zapojuje stejný epitop jako trastuzumab do 4 týdnů od plánovaného dávkování C1D1
37. Souběžné zařazení do jiné terapeutické klinické studie
38. Větší chirurgický zákrok do 28 dnů od plánovaného dávkování C1D1 nebo menší chirurgický zákrok nebo umístění zařízení pro subkutánní žilní přístup během 7 dnů před zahájením studijní léčby nebo plánovaným nebo plánovaným velkým chirurgickým zákrokem, který se má provést v průběhu klinické studie (tyto události mohou být přijatelné pro pacienti zařazení do ramene 2 po diskusi s lékařským monitorem)