Cinrebafusp Alfa en association avec le ramucirumab et le paclitaxel dans l'adénocarcinome HER2-High Gastric ou GEJ et en association avec le tucatinib dans l'andénocarinome HER2-Low Gastric ou GEJ

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé obtenu avant d'effectuer toute procédure d'étude, y compris les procédures de dépistage
2. Hommes et femmes ≥18 ans
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance 0 ou 1
4. Adénocarcinome gastrique ou GEJ confirmé histologiquement ou cytologiquement
5. Bras 1 : n'a pas reçu plus de deux schémas thérapeutiques antérieurs pour une maladie avancée, y compris un traitement à base de platine, de fluoropyrimidine et de HER2 tel que le trastuzumab Bras 2 : a reçu au moins un schéma thérapeutique antérieur pour une maladie avancée
6. Bras 1 : Démonstration de la positivité HER2 évaluée par un test avec une validation réglementaire appropriée dans un échantillon de tissu actuel et en suivant les directives d'évaluation dans l'adénocarcinome gastrique ou GEJ décrites dans la section 4.3 après avoir reçu au plus deux schémas thérapeutiques antérieurs, y compris une platine, une fluoropyrimidine , et thérapie dirigée contre HER2 telle que le trastuzumab Bras 2 : Démonstration de HER2 IHC 1+ ou IHC 2+ sans amplification HER2/neu évaluée par un test avec validation réglementaire appropriée dans un échantillon de tissu actuel et suivant les directives d'évaluation dans l'adénocarcinome gastrique ou GEJ décrit à la rubrique 4.3 après la fin du dernier schéma thérapeutique antérieur
7. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1

8. Fonction organique et hématologique adéquate telle que définie ci-dessous :

   • ASAT et ALAT sériques ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN
   • Albumine sérique ≥ 3g/dL
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN OU clairance de la créatinine mesurée par prélèvement d'urine sur 24 heures ≥ 40 mL/min si la créatinine sérique est > 1,5 X LSN
   • Bras 1 uniquement : la protéine urinaire est ≤ 1+ sur la bandelette réactive ou l'analyse d'urine de routine ; si la jauge d'urine ou l'analyse d'urine est ≥ 2+, une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines doit démontrer < 1000 mg de protéines en 24 heures
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; les transfusions de concentrés de globules rouges ne sont pas autorisées dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage
   • NAN ≥ 1500/mm3
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​et PT ≤1,5 ​​× LSN et PTT ≤1,5 ​​× LSN. Groupe 1 uniquement : les patients recevant des anticoagulants oraux doivent passer à des anticoagulants de faible poids moléculaire et avoir atteint un profil de coagulation stable avant la première dose du protocole thérapeutique. Bras 2 uniquement : les patients recevant des anticoagulants oraux doivent passer à l'héparine de bas poids moléculaire et avoir atteint un profil de coagulation stable avant la première dose du protocole de traitement.
9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, déterminée par échocardiogramme ou acquisition multi-fenêtres
10. Résolution au grade ≤ 1 par NCI CTCAE v5.0 de toutes les toxicités cliniquement significatives associées à un traitement ou à des procédures antérieurs
11. Si elle est sexuellement active, la patiente doit être ménopausée, chirurgicalement stérile ou utiliser une contraception très efficace. Une contraception hautement efficace pour les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer est définie comme 1 méthode de barrière (par exemple, préservatif) et 1 méthode de contraception supplémentaire (par exemple, hormonale) pendant l'étude et pendant au moins trois mois à compter du dernier traitement à l'étude ou de la période contraceptive recommandée selon l'étiquette locale du médicament concomitant si plus de 3 mois
12. Les femmes en âge de procréer peuvent ne pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 96 heures avant le début du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Maladie d'histologie squameuse ou indifférenciée
2. Antécédents ou preuves de métastases actives connues du SNC ou de méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles à condition qu'ils aient montré une maladie clinique et radiographique stable pendant au moins 4 semaines après le traitement définitif et qu'ils n'aient pas utilisé de stéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant la première dose de étudier le traitement
3. Bras 1 uniquement : réception de tout traitement systémique antérieur (y compris les agents expérimentaux) ciblant les voies de signalisation du VEGF ou du VEGFR
4. Intolérance au trastuzumab ou à un autre agent dirigé contre HER2 dans un schéma de traitement antérieur
5. Antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP), d'embolie pulmonaire (EP) ou de toute autre thromboembolie importante au cours des trois mois précédant la première dose du traitement à l'étude ; la thrombose veineuse du port ou du cathéter ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme significatives (groupe 1 uniquement). Pour les patients du bras 2, l'investigateur est référé au critère d'exclusion 21 et doit consulter le moniteur médical en cas d'antécédents de ces événements ou d'événements similaires.
6. Traitement chronique avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS ; par exemple, l'indométhacine, l'ibuprofène, le naproxène ou des agents similaires) ou d'autres agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l'anagrélide) ; l'aspirine jusqu'à 325 mg par jour est autorisée
7. Troubles hémorragiques importants, vascularite ou épisode hémorragique important du tractus gastro-intestinal dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude
8. Événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude
9. Antécédents de syndromes coronariens aigus, y compris infarctus du myocarde, pontage aortocoronarien, angor instable, angioplastie coronarienne ou stenting au cours des 24 dernières semaines
10. Antécédents ou insuffisance cardiaque actuelle de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ou arythmie cardiaque symptomatique ou mal contrôlée
11. Antécédents de chute de la fraction d'éjection sous la limite inférieure de la normale avec le trastuzumab ou un autre traitement dirigé contre HER2
12. Hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (hypertension artérielle ≥ 150 mm Hg ou diastolique ≥ 90 mm Hg) pendant > quatre semaines malgré une prise en charge médicale standard ; le patient peut faire l'objet d'un nouveau dépistage après un traitement contre l'hypertension
13. Tout événement thromboembolique artériel, y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus du myocarde, l'accident ischémique transitoire, l'accident vasculaire cérébral ou l'angor instable, dans les six mois précédant la première dose du traitement à l'étude
14. Occlusion intestinale, antécédents ou présence d'entéropathie inflammatoire ou de résection intestinale étendue (hémicolectomie ou résection étendue de l'intestin grêle avec diarrhée chronique), maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou diarrhée chronique
15. Perforation gastro-intestinale ou fistule dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude ou présentant des facteurs de risque de perforation (ces événements peuvent être acceptables pour les patients inscrits dans le groupe 2 après discussion avec le moniteur médical)
16. Hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou de grade 4 dans les 3 mois précédant le premier traitement à l'étude (ces événements peuvent être acceptables pour les patients inscrits dans le bras 2 après discussion avec le moniteur médical)
17. Bras 2 uniquement : Incapacité à avaler des pilules ou présence de toute maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption adéquate d'un médicament oral.
18. Cirrhose de niveau Child-Pugh B ou pire OU cirrhose de tout degré et antécédents d'encéphalopathie hépatique ou de syndrome hépatorénal ou d'ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. La cirrhose cliniquement significative est définie comme une ascite due à la cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse.
19. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant le premier traitement de l'étude (ces événements peuvent être acceptables pour les patients inscrits dans le bras 2 après discussion avec le moniteur médical)
20. Toute condition médicale, psychiatrique, cognitive ou autre qui compromet la capacité du patient à comprendre les informations, à donner son consentement éclairé ou à se conformer au protocole de l'étude
21. Toute maladie ou affection concomitante grave (y compris une infection active, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle) qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait la participation à l'étude inappropriée pour le patient
22. Bras 2 uniquement : Exposition antérieure à l'anthracycline (épirubicine > 720 mg/m2)
23. Bras 2 uniquement : avoir utilisé un inhibiteur puissant du cytochrome P450 CYP2C8 dans les trois demi-vies d'élimination de l'inhibiteur ou avoir utilisé un inducteur puissant du CYP3A4 ou modéré/fort du CYP2C8 dans les cinq jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients traités par le gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8 lors de la sélection, doivent interrompre son utilisation au moins 24 heures avant la première dose du médicament à l'étude et, si nécessaire, substituer un autre agent hypolipidémiant.
24. Maladie active du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B ou hépatite C
25. Toute infection grave dans les 28 jours précédant le début de l'étude ou besoin d'antibiotiques oraux ou intraveineux dans les 14 jours précédant le début de l'étude

26. Administration de vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant le début du traitement ou besoin anticipé de vaccination avec un vaccin vivant atténué pendant l'étude. La vaccination contre le SRAS-CoV-2 est autorisée :

    • Les patients en cours de dépistage, qui n'ont pas commencé le traitement à l'étude et qui reçoivent un vaccin à deux doses doivent programmer leur(s) vaccination(s) pour recevoir la deuxième dose au moins deux semaines avant le début du traitement (Cycle 1, Jour 1).
    • Si le patient reçoit un vaccin à dose unique, la dose unique doit être administrée au moins deux semaines avant le début du traitement (cycle 1, jour 1).
    • La vaccination au cours du cycle 1 entre le premier et le deuxième cycle de cinrebafusp alfa est déconseillée.
    • À partir du cycle 2, un minimum de 7 jours doit s'écouler entre le dernier traitement de l'étude et l'administration du vaccin et les patients doivent s'écouler sept jours entre la vaccination et le prochain traitement de l'étude.
    • Des efforts doivent être faits pour éviter les retards de traitement, mais si nécessaire, un retard pouvant aller jusqu'à sept jours dans le prochain traitement du médicament à l'étude sera autorisé.
27. Antécédents de perfusion ou d'autres réactions à l'un des composants/excipients du cinrebafusp alfa (bras 1 et bras 2), ou du ramucirumab ou du paclitaxel (bras 1) ; Bras 2 uniquement : antécédents de réactions allergiques au tucatinib ou à des composés chimiquement ou biologiquement similaires au tucatinib, ou allergie connue à l'un des excipients du tucatinib
28. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps monoclonaux ou réaction indésirable à médiation immunitaire de grade ≥ 3 aux agents inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
29. Thérapie stéroïdienne systémique (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ; les stéroïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques ne sont pas interdits
30. Antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique avec des agents modificateurs de la maladie, des corticostéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs, sauf si, de l'avis de l'investigateur, le patient est en rémission complète et durable ; les thérapies de remplacement physiologique, telles que la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, sont autorisées
31. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques ou autologues
32. Bras 2 uniquement : réception préalable d'agents inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) dirigés contre HER2 et/ou dirigés contre l'EGFR
33. Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde guéri, du cancer superficiel de la vessie, du néoplasme intra-épithélial de la prostate, du carcinome in situ du col de l'utérus ou d'une autre tumeur maligne non invasive ou indolente
34. Réception d'un agent expérimental, d'une chimiothérapie ou d'une autre thérapie dirigée contre le cancer dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine C) suivant le début du traitement à l'étude
35. Réception d'une radiothérapie dans les 4 semaines suivant l'administration prévue du jour 1, à moins que la radiothérapie ne comprenne un champ limité aux structures non viscérales ; la radiothérapie palliative est autorisée
36. Réception de trastuzumab ou d'adotrastuzumab emtansine ou de tout autre médicament commercial ou expérimental qui engage le même épitope que le trastuzumab dans les 4 semaines suivant l'administration prévue de C1D1
37. Inscription simultanée dans une autre étude clinique thérapeutique
38. Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant l'administration programmée de C1D1 ou chirurgie mineure ou mise en place d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude ou chirurgie majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai clinique (ces événements peuvent être acceptables pour patients inclus dans le groupe 2 après discussion avec le moniteur médical)