Cinrebafusp Alfa in combinazione con Ramucirumab e Paclitaxel nell'adenocarcinoma HER2-gastrico alto o GEJ e in combinazione con Tucatinib nell'adenocarcinoma HER2-basso gastrico o GEJ

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura di studio, comprese le procedure di screening
2. Uomini e donne di età ≥18 anni
3. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
4. Adenocarcinoma gastrico o GEJ confermato istologicamente o citologicamente
5. Braccio 1: ha ricevuto non più di due regimi di trattamento precedenti per malattia avanzata, tra cui una terapia a base di platino, fluoropirimidina e HER2 come trastuzumab Braccio 2: ha ricevuto almeno un regime di trattamento precedente per malattia avanzata
6. Braccio 1: dimostrazione della positività HER2 valutata da un test con validazione normativa appropriata in un campione di tessuto corrente e seguendo le linee guida per la valutazione nell'adenocarcinoma gastrico o GEJ descritto nella Sezione 4.3 dopo aver ricevuto non più di due regimi di trattamento precedenti, tra cui un platino, una fluoropirimidina e terapia diretta contro HER2 come trastuzumab Braccio 2: Dimostrazione di HER2 IHC 1+ o IHC 2+ senza amplificazione HER2/neu valutata da un test con validazione normativa appropriata in un campione di tessuto corrente e seguendo le linee guida per la valutazione nell'adenocarcinoma gastrico o GEJ descritto nella Sezione 4.3 dopo il completamento del regime di trattamento precedente più recente
7. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1

8. Adeguata funzione organica ed ematologica come definita di seguito:

   • AST e ALT sieriche ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN) o ≤5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
   • Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​× ULN
   • Albumina sierica ≥ 3 g/dL
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN O clearance della creatinina misurata mediante raccolta delle urine delle 24 ore ≥40 ml/min se la creatinina sierica è > 1,5 volte ULN
   • Solo braccio 1: la proteina urinaria è ≤ 1+ su dipstick o analisi delle urine di routine; se il dipstick delle urine o l'analisi delle urine è ≥ 2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare < 1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL; le trasfusioni di globuli rossi concentrati non sono consentite nella settimana precedente la valutazione di screening
   • CAN ≥ 1500/mm3
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​e PT ≤1,5 ​​× ULN e PTT ≤1,5 ​​× ULN. Solo braccio 1: i pazienti che ricevono anticoagulanti orali devono passare ad anticoagulanti a basso peso molecolare e devono aver raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della prima dose della terapia del protocollo. Solo braccio 2: i pazienti che ricevono anticoagulanti orali devono passare all'eparina a basso peso molecolare e hanno raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della prima dose della terapia del protocollo.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato dall'ecocardiogramma o dalla scansione di acquisizione multigate
10. Risoluzione al grado ≤1 secondo NCI CTCAE v5.0 di tutte le tossicità clinicamente significative associate a precedenti terapie o procedure
11. Se sessualmente attiva, la paziente deve essere in post-menopausa, chirurgicamente sterile o utilizzare contraccettivi altamente efficaci. La contraccezione altamente efficace per le donne in età fertile e gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile è definita come 1 metodo di barriera (ad esempio, preservativo) e 1 metodo aggiuntivo (ad esempio, ormonale) di contraccezione durante lo studio e per almeno tre mesi dall'ultimo trattamento in studio o periodo contraccettivo raccomandato secondo l'etichetta locale del farmaco concomitante se superiore a 3 mesi
12. Le donne in età fertile potrebbero non allattare al seno e devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 96 ore prima dell'inizio del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

1. Malattia di istologia squamosa o indifferenziata
2. Anamnesi o evidenza di metastasi attive note del SNC o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei a condizione che abbiano mostrato una malattia clinicamente e radiograficamente stabile per almeno 4 settimane dopo la terapia definitiva e non abbiano usato steroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente) per almeno 2 settimane prima della prima dose di trattamento in studio
3. Solo braccio 1: ricevimento di qualsiasi precedente terapia sistemica (inclusi agenti sperimentali) mirata alle vie di segnalazione del VEGF o del VEGFR
4. Intolleranza al trastuzumab o ad altri agenti diretti contro HER2 nel precedente regime di trattamento
5. Storia di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o qualsiasi altro tromboembolia significativa durante i tre mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio; la trombosi del canale venoso o del catetere o la trombosi venosa superficiale non sono considerate significative (solo Braccio 1). Per i pazienti nel braccio 2, lo sperimentatore è rinviato al criterio di esclusione 21 e deve consultare il monitor medico nel caso di una storia di questi o eventi simili.
6. Terapia cronica con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS; ad es. indometacina, ibuprofene, naprossene o agenti simili) o altri agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo, anagrelide); è consentita l'aspirina fino a 325 mg al giorno
7. Disturbi emorragici significativi, vasculite o episodio significativo di sanguinamento dal tratto gastrointestinale entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio
8. Evento tromboembolico arterioso entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
9. Storia di sindromi coronariche acute, tra cui infarto del miocardio, bypass coronarico, angina instabile, angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane
10. Scompenso cardiaco di classe II, III o IV in corso o in corso come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) o aritmia cardiaca sintomatica o scarsamente controllata
11. Storia di frazione di eiezione scesa al di sotto del limite inferiore della norma con trastuzumab o altra terapia diretta contro HER2
12. Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (ipertensione arteriosa ≥150 mmHg o diastolica ≥90 mmHg) per > quattro settimane nonostante la gestione medica standard; il paziente può essere sottoposto a un nuovo screening dopo il trattamento per l'ipertensione
13. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso, inclusi ma non limitati a infarto miocardico, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, entro sei mesi prima della prima dose del trattamento in studio
14. Ostruzione intestinale, anamnesi o presenza di enteropatia infiammatoria o resezione intestinale estesa (emicolectomia o resezione estesa dell'intestino tenue con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica
15. Perforazione o fistola gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio o presenza di fattori di rischio per la perforazione (questi eventi possono essere accettabili per i pazienti arruolati nel braccio 2 dopo aver discusso con il monitor medico)
16. Sanguinamento GI di Grado 3 o Grado 4 nei 3 mesi precedenti il ​​primo trattamento in studio (questi eventi possono essere accettabili per i pazienti arruolati nel Braccio 2 dopo averne discusso con il Medical Monitor)
17. Solo braccio 2: incapacità di deglutire pillole o presenza di qualsiasi malattia gastrointestinale significativa che precluderebbe l'assorbimento adeguato di un farmaco orale.
18. Cirrosi a livello di Child-Pugh B o peggiore OPPURE cirrosi di qualsiasi grado e una storia di encefalopatia epatica o sindrome epatorenale o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. La cirrosi clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.
19. Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio (questi eventi possono essere accettabili per i pazienti arruolati nel braccio 2 dopo aver discusso con il Medical Monitor)
20. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica, cognitiva o di altro tipo che comprometta la capacità del paziente di comprendere le informazioni, di dare il consenso informato o di rispettare il protocollo dello studio
21. Qualsiasi grave malattia o condizione concomitante (inclusa infezione attiva, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale) che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe la partecipazione allo studio inappropriata per il paziente
22. Solo braccio 2: precedente esposizione ad antracicline (epirubicina > 720 mg/m2)
23. Solo braccio 2: aver usato un forte inibitore del citocromo P450 CYP2C8 entro tre emivite di eliminazione dell'inibitore o aver usato un forte induttore del CYP3A4 o un induttore moderato/forte del CYP2C8 entro cinque giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti trattati con gemfibrozil, forte inibitore del CYP2C8, durante lo screening devono interromperne l'uso almeno 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio e, se necessario, sostituire con un agente ipolipemizzante alternativo.
24. Malattia attiva del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C
25. Qualsiasi infezione grave entro 28 giorni prima dell'inizio dello studio o necessità di antibiotici per via orale o endovenosa entro 14 giorni prima dell'inizio dello studio

26. Somministrazione di vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento o necessità anticipata di vaccinazione con vaccino vivo attenuato durante lo studio. La vaccinazione per SARS-CoV-2 è consentita:

    • I pazienti in screening, che non hanno iniziato il trattamento in studio e che stanno ricevendo un vaccino a due dosi devono programmare la/e vaccinazione/i per ricevere la seconda dose almeno due settimane prima dell'inizio del trattamento (Ciclo 1, Giorno 1).
    • Se il paziente sta ricevendo un vaccino a dose singola, la dose singola deve essere almeno due settimane prima dell'inizio del trattamento (Ciclo 1, Giorno 1).
    • La vaccinazione durante il Ciclo 1 tra il primo e il secondo ciclo di cinrebafusp alfa è sconsigliata.
    • A partire dal Ciclo 2, devono trascorrere almeno 7 giorni dall'ultimo trattamento in studio alla somministrazione del vaccino e i pazienti devono trascorrere sette giorni dalla vaccinazione al successivo trattamento in studio.
    • Dovrebbero essere compiuti sforzi per evitare ritardi nel trattamento, ma ove necessario sarà consentito un ritardo fino a sette giorni nel successivo trattamento del farmaco oggetto dello studio.
27. Anamnesi di infusione o altre reazioni a qualsiasi componente/eccipiente di cinrebafusp alfa (braccio 1 e braccio 2) o ramucirumab o paclitaxel (braccio 1); Solo braccio 2: anamnesi di reazioni allergiche a tucatinib o composti chimicamente o biologicamente simili a tucatinib, o allergia nota a uno qualsiasi degli eccipienti di tucatinib
28. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali o reazione avversa immuno-mediata di grado ≥3 agli agenti inibitori del checkpoint immunitario
29. Terapia steroidea sistemica (>10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; gli steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici non sono proibiti
30. Storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico con agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente non sia in una remissione completa e duratura; sono consentite terapie sostitutive fisiologiche, come tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria
31. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe
32. Solo braccio 2: precedente assunzione di agenti inibitori della tirosin-chinasi (TKI) diretti contro HER2 e/o EGFR
33. Altri tumori maligni concomitanti o pregressi entro 3 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose guarito, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altri tumori maligni non invasivi o indolenti
34. Ricezione di un agente sperimentale, chemioterapia o altra terapia mirata al cancro entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree e mitomicina C) dall'inizio del trattamento in studio
35. Ricezione di radioterapia entro 4 settimane dalla somministrazione programmata del giorno 1, a meno che la radiazione non comprendesse un campo limitato a strutture non viscerali; è consentita la radioterapia palliativa
36. Ricezione di trastuzumab o adotrastuzumab emtansine o qualsiasi altro farmaco commerciale o sperimentale che coinvolge lo stesso epitopo di trastuzumab entro 4 settimane dalla somministrazione programmata di C1D1
37. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico terapeutico
38. Chirurgia maggiore entro 28 giorni dalla somministrazione programmata di C1D1 o chirurgia minore o posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o chirurgia maggiore elettiva o pianificata da eseguire durante il corso della sperimentazione clinica (questi eventi possono essere accettabili per pazienti arruolati nel Braccio 2 previa discussione con il Medical Monitor)