Cinrebafusp Alfa i kombination med ramucirumab och paklitaxel vid HER2-hög gastrisk eller GEJ-adenokarcinom och i kombination med tucatinib vid HER2-lågt gastriskt eller GEJ-andenokarinom

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke som erhållits innan någon studieprocedur utfördes, inklusive screeningprocedurer
2. Män och kvinnor ≥18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat gastriskt eller GEJ adenokarcinom
5. Arm 1: Har inte fått mer än två tidigare behandlingsregimer för avancerad sjukdom, inklusive en platina-, en fluoropyrimidin- och HER2-riktad terapi som trastuzumab. Arm 2: Har fått minst en tidigare behandlingsregim för avancerad sjukdom
6. Arm 1: Demonstration av HER2-positivitet utvärderad genom ett test med lämplig regulatorisk validering i ett aktuellt vävnadsprov och efter riktlinjer för bedömning av gastriskt eller GEJ-adenokarcinom som beskrivs i avsnitt 4.3 efter att ha erhållit högst två tidigare behandlingsregimer, inklusive en platina, en fluoropyrimidin , och HER2-riktad terapi såsom trastuzumab Arm 2: Demonstration av HER2 IHC 1+ eller IHC 2+ utan HER2/neu-amplifiering utvärderad genom ett test med lämplig regulatorisk validering i ett aktuellt vävnadsprov och efter riktlinjer för bedömning vid gastriskt eller GEJ-adenokarcinom beskrivs i avsnitt 4.3 efter att den senaste tidigare behandlingsregimen har avslutats
7. Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1

8. Adekvat organ och hematologisk funktion enligt definitionen nedan:

   • Serum AST och ALAT ≤2,5 × övre normalgräns (ULN) eller ≤5 × ULN i närvaro av levermetastaser
   • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN
   • Serumalbumin ≥ 3g/dL
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER kreatininclearance mätt via 24-timmars urinuppsamling ≥40 mL/min om serumkreatinin är > 1,5X ULN
   • Endast arm 1: Urinprotein är ≤ 1+ på mätsticka eller rutinmässig urinanalys; om urinsticka eller urinanalys är ≥ 2+, måste en 24-timmars urinuppsamling för protein visa < 1000 mg protein på 24 timmar
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL; Transfusioner av packade röda blodkroppar är inte tillåtna under veckan som föregår screeningutvärderingen
   • ANC ≥ 1500/mm3
   • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​och PT ≤1,5 ​​× ULN och PTT ≤1,5 ​​× ULN. Endast arm 1: Patienter som får orala antikoagulantia måste bytas till lågmolekylära antikoagulantia och ha uppnått en stabil koagulationsprofil före den första dosen av protokollbehandling. Endast arm 2: Patienter som får orala antikoagulantia måste bytas till lågmolekylärt heparin och ha uppnått en stabil koagulationsprofil före den första dosen av protokollbehandling.
9. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 %, bestämt med ekokardiogram eller multigated förvärvsskanning
10. Upplösning till grad ≤1 av NCI CTCAE v5.0 av alla kliniskt signifikanta toxiciteter associerade med tidigare terapi eller procedurer
11. Om patienten är sexuellt aktiv måste patienten vara postmenopausal, kirurgiskt steril eller använda mycket effektiv preventivmedel. Mycket effektiv preventivmetod för kvinnor i fertil ålder och män med kvinnliga partners i fertil ålder definieras som en barriärmetod (t.ex. kondom) och en ytterligare preventivmetod (t.ex. hormonell) under studien och under minst tre månader från den senaste studiebehandlingen eller rekommenderad preventivperiod enligt den lokala etiketten för det samtidiga läkemedlet om det är längre än 3 månader
12. Kvinnor i fertil ålder kanske inte ammar och måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 96 timmar innan studiebehandlingen påbörjas

Exklusions kriterier:

1. Sjukdom av skivepitel eller odifferentierad histologi
2. Historik eller tecken på kända aktiva CNS-metastaser eller karcinomatös meningit. Patienter med hjärnmetastaser är berättigade förutsatt att de har visat klinisk och röntgenologisk stabil sjukdom i minst 4 veckor efter definitiv behandling och inte har använt steroider (> 10 mg/dag av prednison eller motsvarande) under minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandling
3. Endast arm 1: Mottagande av någon tidigare systemisk terapi (inklusive undersökningsmedel) riktad mot VEGF- eller VEGFR-signalvägarna
4. Intolerans mot trastuzumab eller annat HER2-riktat medel i tidigare behandlingsregim
5. Anamnes med djup ventrombos (DVT), lungemboli (PE) eller någon annan signifikant tromboembolism under de tre månaderna före den första dosen av studiebehandlingen; venös port eller kateter trombos eller ytlig venös trombos anses inte signifikant (endast arm 1). För patienter i arm 2 hänvisas utredaren till uteslutningskriterium 21 och bör rådgöra med den medicinska monitorn i fallet med en historia av dessa eller liknande händelser.
6. Kronisk terapi med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID; t.ex. indometacin, ibuprofen, naproxen eller liknande) eller andra trombocythämmande medel (t.ex. klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol, anagrelid); aspirin upp till 325 mg per dag är tillåtet
7. Betydande blödningsrubbningar, vaskulit eller en betydande blödningsepisod från mag-tarmkanalen inom 3 månader före studiestart
8. Arteriell tromboembolisk händelse inom 6 månader före studiestart
9. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom, inklusive hjärtinfarkt, kranskärlsbypassgraft, instabil angina, kranskärlsplastik eller stentning under de senaste 24 veckorna
10. Historik av eller aktuell hjärtsvikt i klass II, III eller IV enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem eller symtomatisk eller dåligt kontrollerad hjärtarytmi
11. Historik med ejektionsfraktion fall under den nedre normalgränsen med trastuzumab eller annan HER2-riktad behandling
12. Okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni (arteriell hypertoni ≥150 mm Hg eller diastolisk ≥90 mmHg) i > fyra veckor trots vanlig medicinsk behandling; patienten kan göra en ny screening efter behandling för hypertoni
13. Varje arteriell tromboembolisk händelse, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller instabil angina, inom sex månader före första dosen av studiebehandlingen
14. Tarmobstruktion, historia eller förekomst av inflammatorisk enteropati eller omfattande tarmresektion (hemikolektomi eller omfattande tunntarmsresektion med kronisk diarré), Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller kronisk diarré
15. Gastrointestinal perforation eller fistel inom 6 månader före studiestart eller har riskfaktorer för perforering (dessa händelser kan vara acceptabla för patienter som skrivs in i arm 2 efter diskussion med medicinsk monitor)
16. Grad 3 eller Grad 4 GI-blödning inom 3 månader före den första studiebehandlingen (dessa händelser kan vara acceptabla för patienter inskrivna i arm 2 efter diskussion med medicinsk monitor)
17. Endast arm 2: Oförmåga att svälja piller eller förekomst av någon betydande gastrointestinal sjukdom som skulle förhindra adekvat absorption av en oral medicin.
18. Cirrhos på en nivå av Child-Pugh B eller värre ELLER cirros av någon grad och en historia av hepatisk encefalopati eller hepatorenalt syndrom eller kliniskt betydelsefull ascites till följd av cirros. Kliniskt meningsfull cirros definieras som ascites från cirros som kräver diuretika eller paracentes.
19. Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före första studiebehandlingen (dessa händelser kan vara acceptabla för patienter som skrivs in i arm 2 efter diskussion med medicinsk monitor)
20. Alla medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som äventyrar patientens förmåga att förstå information, att ge informerat samtycke eller att följa studieprotokollet
21. Alla allvarliga samtidiga sjukdomar eller tillstånd (inklusive aktiv infektion, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom) som enligt utredarens bedömning skulle göra studiedeltagande olämpligt för patienten
22. Endast arm 2: Tidigare antracyklinexponering (epirubicin > 720 mg/m2)
23. Endast arm 2: Har använt en stark cytokrom P450 CYP2C8-hämmare inom tre eliminationshalveringstider av hämmaren eller har använt en stark CYP3A4- eller måttlig/stark CYP2C8-inducerare inom fem dagar före första dos av studiebehandlingen. Patienter som använder den starka CYP2C8-hämmaren gemfibrozil vid screening måste avbryta användningen minst 24 timmar före den första dosen av studieläkemedlet och vid behov byta ut ett alternativt lipidsänkande medel.
24. Aktivt humant immunbristvirus (HIV) sjukdom, hepatit B eller hepatit C
25. All allvarlig infektion inom 28 dagar före studiestart eller behov av orala eller intravenösa antibiotika inom 14 dagar före studiestart

26. Administrering av levande försvagade vacciner inom 28 dagar före behandlingsstart eller förväntat behov av vaccination med levande försvagat vaccin under studien. Vaccination mot SARS-CoV-2 är tillåten:

    • Patienter i screening, som inte har påbörjat studiebehandlingen och som får ett tvådosvaccin, bör schemalägga sin(a) vaccination(er) för att få den andra dosen minst två veckor innan behandlingen påbörjas (cykel 1, dag 1).
    • Om patienten får ett endosvaccin ska engångsdosen vara minst två veckor före behandlingsstart (cykel 1, dag 1).
    • Vaccination under cykel 1 mellan den första och andra cykeln av cinrebafusp alfa avråds.
    • Från och med cykel 2 måste minst 7 dagar förflyta från senaste studiebehandling till administrering av vaccin och patienter måste ha sju dagar förflutit från vaccination till nästa behandling i studien.
    • Ansträngningar bör göras för att undvika behandlingsförseningar, men vid behov kommer en fördröjning på upp till sju dagar i nästa behandling av studieläkemedlet att tillåtas.
27. Anamnes med infusion eller andra reaktioner på komponenter/hjälpämnen i cinrebafusp alfa (arm 1 och arm 2), eller ramucirumab eller paklitaxel (arm 1); Endast arm 2: historia av allergiska reaktioner mot tucatinib eller föreningar som kemiskt eller biologiskt liknar tucatinib, eller känd allergi mot något av hjälpämnena i tucatinib
28. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar eller immunförmedlad biverkning av grad ≥3 mot immunkontrollpunktshämmare
29. Systemisk steroidbehandling (>10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen; topikala, inhalerade, nasala och oftalmiska steroider är inte förbjudna
30. Historik av autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling med sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel om inte patienten enligt utredaren är i en fullständig och varaktig remission; Fysiologiska ersättningsterapier, såsom tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, är tillåtna
31. Tidigare organtransplantation inklusive allogen eller autolog stamcellstransplantation
32. Endast arm 2: Tidigare mottagande av HER2-riktade och/eller EGFR-riktade tyrosinkinashämmare (TKI) medel
33. Samtidig eller tidigare annan malignitet inom 3 år efter studiestart med undantag för botad hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet
34. Mottagande av ett prövningsmedel, kemoterapi eller annan cancerinriktad terapi inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas och mitomycin C) efter påbörjad studiebehandling
35. Mottagande av strålbehandling inom 4 veckor efter schemalagd dag 1-dosering, såvida inte strålningen omfattade ett begränsat fält till icke-viscerala strukturer; palliativ strålbehandling är tillåten
36. Mottagande av trastuzumab eller adotrastuzumab emtansin eller något annat kommersiellt eller experimentellt läkemedel som engagerar samma epitop som trastuzumab inom 4 veckor efter schemalagd C1D1-dosering
37. Samtidig inskrivning i en annan terapeutisk klinisk studie
38. Större operation inom 28 dagar efter schemalagd C1D1-dosering eller mindre operation eller placering av subkutan venös åtkomstanordning inom 7 dagar före påbörjande av studiebehandling eller elektiv eller planerad större operation som ska utföras under den kliniska prövningens gång (dessa händelser kan vara acceptabla för patienter inskrivna i arm 2 efter diskussion med Medical Monitor)