Cinrebafusp Alfa i kombination med ramucirumab og paclitaxel ved HER2-høj gastrisk eller GEJ adenokarcinom og i kombination med tucatinib ved HER2-lav gastrisk eller GEJ andenocarinom

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke opnået før udførelse af en undersøgelsesprocedure, herunder screeningsprocedurer
2. Mænd og kvinder ≥18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet gastrisk eller GEJ adenokarcinom
5. Arm 1: Har ikke modtaget mere end to tidligere behandlingsregimer for fremskreden sygdom, inklusive en platin-, en fluoropyrimidin- og HER2-rettet behandling såsom trastuzumab. Arm 2: Har modtaget mindst én tidligere behandlingsregime for fremskreden sygdom
6. Arm 1: Demonstration af HER2-positivitet vurderet ved en test med passende regulatorisk validering i en aktuel vævsprøve og følgende retningslinjer for vurdering i gastrisk eller GEJ adenokarcinom beskrevet i afsnit 4.3 efter at have modtaget højst to tidligere behandlingsregimer, inklusive en platin, en fluoropyrimidin , og HER2-rettet behandling såsom trastuzumab Arm 2: Demonstration af HER2 IHC 1+ eller IHC 2+ uden HER2/neu-amplifikation vurderet ved en test med passende regulatorisk validering i en aktuel vævsprøve og efter retningslinjer for vurdering i gastrisk eller GEJ-adenokarcinom beskrevet i afsnit 4.3 efter afslutning af det seneste tidligere behandlingsregime
7. Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1

8. Tilstrækkelig organ- og hæmatologisk funktion som defineret nedenfor:

   • Serum AST og ALT ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller ≤5 × ULN i nærvær af levermetastaser
   • Total serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN
   • Serumalbumin ≥ 3g/dL
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER kreatininclearance målt via 24-timers urinopsamling ≥40 mL/min, hvis serumkreatinin er > 1,5X ULN
   • Kun arm 1: Urinprotein er ≤ 1+ på målepinden eller rutinemæssig urinanalyse; hvis urinpinde eller urinanalyse er ≥ 2+, skal en 24-timers urinopsamling for protein vise < 1000 mg protein på 24 timer
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL; pakkede røde blodlegemer er ikke tilladt i ugen forud for screeningsevalueringen
   • ANC ≥ 1500/mm3
   • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​og PT ≤1,5 ​​× ULN og PTT ≤1,5 ​​× ULN. Kun arm 1: Patienter, der får orale antikoagulantia, skal skiftes til lavmolekylære anti-koagulanter og have opnået stabil koagulationsprofil før første dosis af protokolbehandling. Kun arm 2: Patienter, der får orale antikoagulantia, skal skiftes til lavmolekylært heparin og have opnået stabil koagulationsprofil før første dosis af protokolbehandling.
9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 % som bestemt ved ekkokardiogram eller multigated optagelsesscanning
10. Opløsning til grad ≤1 af NCI CTCAE v5.0 af alle klinisk signifikante toksiciteter forbundet med tidligere behandling eller procedurer
11. Hvis patienten er seksuelt aktiv, skal patienten være postmenopausal, kirurgisk steril eller anvende højeffektiv prævention. Meget effektiv prævention til kvinder i den fødedygtige alder og mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder er defineret som 1 barrieremetode (f.eks. kondom) og 1 yderligere præventionsmetode (f.eks. hormonel) under undersøgelsen og i mindst tre måneder fra den sidste undersøgelsesbehandling eller anbefalede præventionsperiode i henhold til den lokale etiket på det samtidige lægemiddel, hvis mere end 3 måneder
12. Kvinder i den fødedygtige alder er muligvis ikke ammende og skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 96 timer før start af undersøgelsesbehandling

Ekskluderingskriterier:

1. Sygdom af pladeepitel eller udifferentieret histologi
2. Anamnese eller tegn på kendte aktive CNS-metastaser eller karcinomatøs meningitis. Patienter med hjernemetastaser er kvalificerede, forudsat at de har vist klinisk og radiografisk stabil sygdom i mindst 4 uger efter endelig behandling og ikke har brugt steroider (> 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende) i mindst 2 uger før den første dosis af studiebehandling
3. Kun arm 1: Modtagelse af enhver tidligere systemisk terapi (inklusive forsøgsmidler) rettet mod VEGF- eller VEGFR-signalvejene
4. Intolerance over for trastuzumab eller et andet HER2-rettet middel i tidligere behandlingsregime
5. Anamnese med dyb venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) eller enhver anden signifikant tromboembolisme i løbet af de tre måneder forud for første dosis af undersøgelsesbehandlingen; venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke for signifikant (kun arm 1). For patienter i arm 2 henvises investigator til eksklusionskriterium 21 og bør rådføre sig med den medicinske monitor i tilfælde af en historie med disse eller lignende hændelser.
6. Kronisk terapi med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er; f.eks. indomethacin, ibuprofen, naproxen eller lignende midler) eller andre antiblodplademidler (f.eks. clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol, anagrelid); aspirin op til 325 mg pr. dag er tilladt
7. Betydelige blødningsforstyrrelser, vaskulitis eller en betydelig blødningsepisode fra mave-tarmkanalen inden for 3 måneder før studiestart
8. Arteriel tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før studiestart
9. Anamnese med akutte koronare syndromer, herunder myokardieinfarkt, koronar bypassgraft, ustabil angina, koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger
10. Anamnese med eller nuværende klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem eller symptomatisk eller dårligt kontrolleret hjertearytmi
11. Anamnese med ejektionsfraktion fald til under den nedre normalgrænse med trastuzumab eller anden HER2-rettet behandling
12. Ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (arteriel hypertension ≥150 mm Hg eller diastolisk ≥90 mmHg) i > fire uger på trods af standard medicinsk behandling; patienten kan genscreenes efter behandling for hypertension
13. Enhver arteriel tromboembolisk hændelse, inklusive men ikke begrænset til myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for seks måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
14. Tarmobstruktion, historie eller tilstedeværelse af inflammatorisk enteropati eller omfattende tarmresektion (hemikolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion med kronisk diarré), Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kronisk diarré
15. Gastrointestinal perforation eller fistel inden for 6 måneder før studiestart eller har risikofaktorer for perforering (disse hændelser kan være acceptable for patienter, der er indskrevet i arm 2 efter drøftelse med den medicinske monitor)
16. Grad 3 eller Grad 4 GI-blødning inden for 3 måneder før første undersøgelsesbehandling (disse hændelser kan være acceptable for patienter, der er indskrevet i arm 2 efter samtale med lægen)
17. Kun arm 2: Manglende evne til at sluge piller eller tilstedeværelse af nogen betydelig mave-tarmsygdom, som ville forhindre tilstrækkelig absorption af oral medicin.
18. Skrumpelever på et niveau af Child-Pugh B eller værre ELLER skrumpelever af enhver grad og en historie med hepatisk encefalopati eller hepatorenalt syndrom eller klinisk meningsfuld ascites som følge af skrumpelever. Klinisk meningsfuld cirrose er defineret som ascites fra cirrhose, der kræver diuretika eller paracentese.
19. Alvorlige eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud inden for 28 dage før første undersøgelsesbehandling (disse hændelser kan være acceptable for patienter indskrevet i arm 2 efter drøftelse med lægemonitoren)
20. Enhver medicinsk, psykiatrisk, kognitiv eller anden tilstand, der kompromitterer patientens evne til at forstå information, til at give informeret samtykke eller til at overholde undersøgelsesprotokollen
21. Enhver alvorlig samtidig sygdom eller tilstand (herunder aktiv infektion, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom), som efter investigators vurdering ville gøre undersøgelsesdeltagelse upassende for patienten
22. Kun arm 2: Tidligere antracyklineksponering (epirubicin > 720 mg/m2)
23. Kun arm 2: Har brugt en stærk cytokrom P450 CYP2C8-hæmmer inden for tre eliminationshalveringstider af hæmmeren eller har brugt en stærk CYP3A4- eller moderat/stærk CYP2C8-inducer inden for fem dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter på den stærke CYP2C8-hæmmer gemfibrozil ved screening skal ophøre med at bruge det mindst 24 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og om nødvendigt erstatte et alternativt lipidsænkende middel.
24. Aktiv human immundefektvirus (HIV) sygdom, hepatitis B eller hepatitis C
25. Enhver alvorlig infektion inden for 28 dage før studiestart eller behov for oral eller intravenøs antibiotika inden for 14 dage før studiestart

26. Administration af levende svækkede vacciner inden for 28 dage før start af behandling eller forventet behov for vaccination med levende svækket vaccine under undersøgelsen. Vaccination for SARS-CoV-2 er tilladt:

    • Patienter i screening, som ikke er påbegyndt undersøgelsesbehandling, og som får en to-dosis vaccine, bør planlægge deres vaccination(er) til at modtage den anden dosis mindst to uger før påbegyndelse af behandlingen (cyklus 1, dag 1).
    • Hvis patienten får en enkeltdosisvaccine, skal enkeltdosis være mindst to uger før påbegyndelse af behandlingen (cyklus 1, dag 1).
    • Vaccination under cyklus 1 mellem første og anden cyklus af cinrebafusp alfa frarådes.
    • Begyndende med cyklus 2 skal der gå mindst 7 dage fra sidste undersøgelsesbehandling til administration af vaccinen, og patienterne skal have forløbet syv dage fra vaccination til næste behandling i undersøgelsen.
    • Der bør gøres en indsats for at undgå behandlingsforsinkelser, men hvor det er nødvendigt, vil en forsinkelse på op til syv dage i næste behandling af forsøgslægemidlet være tilladt.
27. Anamnese med infusion eller andre reaktioner på komponenter/hjælpestoffer af cinrebafusp alfa (arm 1 og arm 2), eller ramucirumab eller paclitaxel (arm 1); Kun arm 2: historie med allergiske reaktioner over for tucatinib eller forbindelser, der kemisk eller biologisk ligner tucatinib, eller kendt allergi over for et eller flere af hjælpestofferne i tucatinib
28. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer eller grad ≥3 immunmedieret bivirkning over for immuncheckpoint-hæmmere
29. Systemisk steroidbehandling (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; topiske, inhalerede, nasale og oftalmiske steroider er ikke forbudt
30. Anamnese med autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling med sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler, medmindre efter investigatorens opfattelse er patienten i en fuldstændig og varig remission; Fysiologiske erstatningsterapier, såsom thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, er tilladt
31. Tidligere organtransplantation inklusive allogen eller autolog stamcelletransplantation
32. Kun arm 2: Forudgående modtagelse af HER2-rettede og/eller EGFR-rettede tyrosinkinasehæmmere (TKI)-midler
33. Samtidig eller tidligere anden malignitet inden for 3 år efter studiestart med undtagelse af helbredt basal eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostata intra-epitelial neoplasma, carcinom in situ i livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet
34. Modtagelse af et forsøgsmiddel, kemoterapi eller anden cancer-rettet behandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas og mitomycin C) efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
35. Modtagelse af strålebehandling inden for 4 uger efter planlagt dag 1 dosering, medmindre strålingen omfattede et begrænset felt til ikke-viscerale strukturer; palliativ strålebehandling er tilladt
36. Modtagelse af trastuzumab eller adotrastuzumab emtansin eller ethvert andet kommercielt eller eksperimentelt lægemiddel, der engagerer den samme epitop som trastuzumab inden for 4 uger efter planlagt C1D1-dosering
37. Samtidig optagelse i et andet terapeutisk klinisk studie
38. Større operation inden for 28 dage efter planlagt C1D1-dosering eller mindre operation eller placering af subkutan veneadgangsanordning inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg (disse hændelser kan være acceptable for patienter indskrevet i arm 2 efter drøftelse med lægemonitoren)