Cinrebafusp Alfa i kombinasjon med ramucirumab og paklitaksel ved HER2-høy gastrisk eller GEJ adenokarsinom og i kombinasjon med tucatinib ved HER2-lav gastrisk eller GEJ andenokarinom

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke innhentet før utførelse av en studieprosedyre, inkludert screeningprosedyrer
2. Menn og kvinner ≥18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet gastrisk eller GEJ adenokarsinom
5. Arm 1: Har ikke mottatt mer enn to tidligere behandlingsregimer for avansert sykdom, inkludert en platina-, en fluoropyrimidin- og HER2-rettet behandling som trastuzumab. Arm 2: Har mottatt minst ett tidligere behandlingsregime for avansert sykdom
6. Arm 1: Demonstrasjon av HER2-positivitet vurdert ved en test med passende regulatorisk validering i en gjeldende vevsprøve og følgende retningslinjer for vurdering ved gastrisk eller GEJ adenokarsinom beskrevet i avsnitt 4.3 etter å ha mottatt ikke mer enn to tidligere behandlingsregimer, inkludert en platina, en fluoropyrimidin , og HER2-rettet terapi som trastuzumab Arm 2: Demonstrasjon av HER2 IHC 1+ eller IHC 2+ uten HER2/neu-amplifikasjon vurdert ved en test med passende regulatorisk validering i en gjeldende vevsprøve og etter retningslinjer for vurdering ved gastrisk eller GEJ-adenokarsinom beskrevet i avsnitt 4.3 etter fullføring av det siste tidligere behandlingsregimet
7. Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1

8. Tilstrekkelig organ- og hematologisk funksjon som definert nedenfor:

   • Serum AST og ALAT ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN) eller ≤5 × ULN i nærvær av levermetastaser
   • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN
   • Serumalbumin ≥ 3g/dL
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER kreatininclearance målt via 24-timers urinsamling ≥40 ml/min hvis serumkreatinin er > 1,5X ULN
   • Kun arm 1: Urinprotein er ≤ 1+ på peilepinne eller rutinemessig urinanalyse; hvis urin peilestav eller urinanalyse er ≥ 2+, må en 24-timers urinsamling for protein vise < 1000 mg protein i løpet av 24 timer
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL; pakkede røde blodlegemer er ikke tillatt i uken før screeningsevalueringen
   • ANC ≥ 1500/mm3
   • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​og PT ≤1,5 ​​× ULN og PTT ≤1,5 ​​× ULN. Kun arm 1: Pasienter som får orale antikoagulantia må byttes til lavmolekylære antikoagulanter og ha oppnådd stabil koagulasjonsprofil før første dose med protokollbehandling. Kun arm 2: Pasienter som får orale antikoagulantia må byttes til lavmolekylært heparin og ha oppnådd stabil koagulasjonsprofil før første dose med protokollbehandling.
9. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥ 50 % som bestemt ved ekkokardiogram eller multigated innsamlingsskanning
10. Oppløsning til grad ≤1 av NCI CTCAE v5.0 av alle klinisk signifikante toksisiteter assosiert med tidligere terapi eller prosedyrer
11. Hvis den er seksuelt aktiv, må pasienten være postmenopausal, kirurgisk steril eller bruke svært effektiv prevensjon. Svært effektiv prevensjon for kvinner i fertil alder og menn med kvinnelige partnere i fertil alder er definert som 1 barrieremetode (f.eks. kondom) og 1 tilleggsmetode (f.eks. hormonell) prevensjon i løpet av studien og i minst tre måneder fra siste studiebehandling eller anbefalt prevensjonsperiode i henhold til den lokale etiketten for det samtidige legemidlet hvis det er mer enn 3 måneder
12. Kvinner i fertil alder kan ikke amme og må ha en negativ serumgraviditetstest innen 96 timer før start av studiebehandling

Ekskluderingskriterier:

1. Sykdom av plateepitel eller udifferensiert histologi
2. Anamnese eller bevis på kjente aktive CNS-metastaser eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt at de har vist klinisk og radiografisk stabil sykdom i minst 4 uker etter endelig behandling og ikke har brukt steroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i minst 2 uker før første dose av studiebehandling
3. Kun arm 1: Mottak av tidligere systemisk terapi (inkludert undersøkelsesmidler) rettet mot VEGF- eller VEGFR-signalveiene
4. Intoleranse mot trastuzumab eller andre HER2-rettede midler i tidligere behandlingsregime
5. Anamnese med dyp venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) eller annen betydelig tromboemboli i løpet av de tre månedene før første dose av studiebehandlingen; venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke som signifikant (kun arm 1). For pasienter i arm 2 henvises utrederen til eksklusjonskriterium 21 og bør rådføre seg med den medisinske monitoren i tilfelle en historie med disse eller lignende hendelser.
6. Kronisk terapi med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs; f.eks. indometacin, ibuprofen, naproxen eller lignende midler) eller andre antiblodplatemidler (f.eks. klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol, anagrelid); aspirin opp til 325 mg per dag er tillatt
7. Betydelige blødningsforstyrrelser, vaskulitt eller en betydelig blødningsepisode fra GI-kanalen innen 3 måneder før studiestart
8. Arteriell tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før studiestart
9. Anamnese med akutte koronarsyndromer, inkludert hjerteinfarkt, koronar bypassgraft, ustabil angina, koronar angioplastikk eller stenting innen de siste 24 ukene
10. Anamnese med eller nåværende hjertesvikt i klasse II, III eller IV som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem eller symptomatisk eller dårlig kontrollert hjertearytmi
11. Historie om ejeksjonsfraksjon fall under nedre normalgrense med trastuzumab eller annen HER2-rettet behandling
12. Ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon (arteriell hypertensjon ≥150 mm Hg eller diastolisk ≥90 mmHg) i > fire uker til tross for standard medisinsk behandling; pasienten kan screenes på nytt etter behandling for hypertensjon
13. Enhver arteriell tromboembolisk hendelse, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, innen seks måneder før første dose av studiebehandlingen
14. Tarmobstruksjon, historie eller tilstedeværelse av inflammatorisk enteropati eller omfattende tarmreseksjon (hemikolektomi eller omfattende tynntarmreseksjon med kronisk diaré), Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kronisk diaré
15. Gastrointestinal perforering eller fistel innen 6 måneder før studiestart eller har risikofaktorer for perforering (disse hendelsene kan være akseptable for pasienter som er registrert i arm 2 etter diskusjon med medisinsk monitor)
16. Grad 3 eller grad 4 GI-blødning innen 3 måneder før første studiebehandling (disse hendelsene kan være akseptable for pasienter som er registrert i arm 2 etter diskusjon med medisinsk monitor)
17. Kun arm 2: Manglende evne til å svelge piller eller tilstedeværelse av noen betydelig gastrointestinal sykdom som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon av oral medisin.
18. Skrumplever på et nivå av Child-Pugh B eller verre ELLER skrumplever av en hvilken som helst grad og en historie med hepatisk encefalopati eller hepatorenalt syndrom eller klinisk meningsfull ascites som følge av skrumplever. Klinisk meningsfull cirrhose er definert som ascites fra cirrhose som krever diuretika eller paracentese.
19. Alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før første studiebehandling (disse hendelsene kan være akseptable for pasienter som er registrert i arm 2 etter diskusjon med medisinsk monitor)
20. Enhver medisinsk, psykiatrisk, kognitiv eller annen tilstand som kompromitterer pasientens evne til å forstå informasjon, gi informert samtykke eller overholde studieprotokollen
21. Enhver alvorlig samtidig sykdom eller tilstand (inkludert aktiv infeksjon, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom) som etter etterforskerens vurdering ville gjøre studiedeltakelse upassende for pasienten
22. Kun arm 2: Tidligere antracyklineksponering (epirubicin > 720 mg/m2)
23. Kun arm 2: Har brukt en sterk cytokrom P450 CYP2C8-hemmer innen tre eliminasjonshalveringstider av inhibitoren eller har brukt en sterk CYP3A4 eller moderat/sterk CYP2C8-induktor innen fem dager før første dose av studiebehandlingen. Pasienter på den sterke CYP2C8-hemmeren gemfibrozil ved screening må avbryte bruken minst 24 timer før den første dosen av studiemedikamentet og om nødvendig erstatte et alternativt lipidsenkende middel.
24. Active human immunodeficiency virus (HIV) sykdom, hepatitt B eller hepatitt C
25. Enhver alvorlig infeksjon innen 28 dager før studiestart eller behov for orale eller intravenøse antibiotika innen 14 dager før studiestart

26. Administrering av levende svekkede vaksiner innen 28 dager før behandlingsstart eller forventet behov for vaksinasjon med levende svekket vaksine under studien. Vaksinasjon for SARS-CoV-2 er tillatt:

    • Pasienter i screening, som ikke har startet studiebehandling, og som mottar en to-dose vaksine, bør planlegge vaksinasjonen(e) for å motta den andre dosen minst to uker før behandlingsstart (syklus 1, dag 1).
    • Dersom pasienten får en enkeltdosevaksine, bør enkeltdosen være minst to uker før behandlingsstart (syklus 1, dag 1).
    • Vaksinasjon under syklus 1 mellom første og andre syklus av cinrebafusp alfa frarådes.
    • Fra og med syklus 2 må det gå minst 7 dager fra siste studiebehandling til administrering av vaksine, og pasientene må ha syv dager fra vaksinasjon til neste behandling i studien.
    • Det bør tilstrebes å unngå behandlingsforsinkelser, men om nødvendig vil en forsinkelse på opptil syv dager i neste behandling av studiemedikamentet tillates.
27. Anamnese med infusjon eller andre reaksjoner på komponenter/hjelpestoffer av cinrebafusp alfa (arm 1 og arm 2), eller ramucirumab eller paklitaksel (arm 1); Kun arm 2: historie med allergiske reaksjoner på tucatinib eller forbindelser som ligner kjemisk eller biologisk på tucatinib, eller kjent allergi mot noen av hjelpestoffene i tucatinib
28. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer eller grad ≥3 immunmediert bivirkning på immunkontrollpunkthemmere
29. Systemisk steroidbehandling (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen; aktuelle, inhalerte, nasale og oftalmiske steroider er ikke forbudt
30. Anamnese med autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling med sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive medikamenter med mindre etter etterforskerens oppfatning er pasienten i en fullstendig og varig remisjon; fysiologiske erstatningsterapier, som tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, er tillatt
31. Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen eller autolog stamcelletransplantasjon
32. Kun arm 2: Tidligere mottak av HER2-rettet og/eller EGFR-rettet tyrosinkinasehemmer (TKI) midler
33. Samtidig eller tidligere annen malignitet innen 3 år etter studiestart med unntak av helbredet basal eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet
34. Mottak av et undersøkelsesmiddel, kjemoterapi eller annen kreftrettet behandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas og mitomycin C) etter oppstart av studiebehandling
35. Mottak av strålebehandling innen 4 uker etter planlagt dag 1 dosering, med mindre strålingen omfattet et begrenset felt til ikke-viscerale strukturer; palliativ strålebehandling er tillatt
36. Mottak av trastuzumab eller adotrastuzumab emtansin eller et annet kommersielt eller eksperimentelt medikament som engasjerer den samme epitopen som trastuzumab innen 4 uker etter planlagt C1D1-dosering
37. Samtidig påmelding i en annen terapeutisk klinisk studie
38. Større kirurgi innen 28 dager etter planlagt C1D1-dosering eller mindre kirurgi eller plassering av subkutan venøs tilgangsenhet innen 7 dager før oppstart av studiebehandling eller elektiv eller planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av den kliniske studien (disse hendelsene kan være akseptable for pasienter registrert i arm 2 etter diskusjon med medisinsk monitor)