Cinrebafusp Alfa w skojarzeniu z ramucyrumabem i paklitakselem w gruczolakoraku żołądka z wysokim HER2 lub GEJ oraz w skojarzeniu z tukatynibem w gruczolakoraku żołądka z niskim HER2 lub GEJ

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda na piśmie uzyskana przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury badawczej, w tym procedur przesiewowych
2. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
4. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak żołądka lub GEJ
5. Grupa 1: Otrzymała wcześniej nie więcej niż dwa schematy leczenia zaawansowanej choroby, w tym platynę, fluoropirymidynę i terapię ukierunkowaną na HER2, taką jak trastuzumab Grupa 2: Otrzymała wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia zaawansowanej choroby
6. Ramię 1: Wykazanie dodatniego wyniku HER2 w teście z odpowiednią walidacją regulacyjną w aktualnej próbce tkanki i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi oceny gruczolakoraka żołądka lub GEJ opisanymi w części 4.3 po otrzymaniu nie więcej niż dwóch wcześniejszych schematów leczenia, w tym platyny, fluoropirymidyny i terapia ukierunkowana na HER2, taka jak trastuzumab Ramię 2: wykazanie HER2 IHC 1+ lub IHC 2+ bez amplifikacji HER2/neu oceniane za pomocą testu z odpowiednią walidacją regulacyjną na aktualnej próbce tkanki i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi oceny gruczolakoraka żołądka lub GEJ opisane w punkcie 4.3 po zakończeniu ostatniego wcześniejszego schematu leczenia
7. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1

8. Odpowiednie narządy i funkcje hematologiczne, jak zdefiniowano poniżej:

   • AspAT i AlAT w surowicy ≤2,5 × górna granica normy (GGN) lub ≤5 × GGN w obecności przerzutów do wątroby
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN
   • Albumina surowicy ≥ 3 g/dl
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN LUB klirens kreatyniny mierzony poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu ≥40 ml/min, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest > 1,5 x GGN
   • Tylko ramię 1: Białko w moczu wynosi ≤ 1+ na podstawie testu paskowego lub rutynowej analizy moczu; jeśli test paskowy lub analiza moczu są ≥ 2+, 24-godzinna zbiórka moczu na białko musi wykazywać < 1000 mg białka w ciągu 24 godzin
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl; transfuzje koncentratu krwinek czerwonych nie są dozwolone w tygodniu poprzedzającym ocenę przesiewową
   • ANC ≥ 1500/mm3
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​i PT ≤1,5 ​​× GGN i PTT ≤1,5 ​​× GGN. Tylko ramię 1: Pacjenci otrzymujący doustne leki przeciwzakrzepowe muszą przejść na leki przeciwzakrzepowe o małej masie cząsteczkowej i osiągnąć stabilny profil krzepnięcia przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem. Tylko ramię 2: Pacjenci otrzymujący doustne leki przeciwzakrzepowe muszą przejść na heparynę drobnocząsteczkową i osiągnąć stabilny profil krzepnięcia przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem.
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%, jak określono za pomocą echokardiogramu lub wielobramkowego skanu akwizycji
10. Ustąpienie do stopnia ≤1 według NCI CTCAE v5.0 wszystkich klinicznie istotnych toksyczności związanych z wcześniejszą terapią lub zabiegami
11. Jeśli pacjentka jest aktywna seksualnie, musi być po menopauzie, sterylna chirurgicznie lub stosować wysoce skuteczną antykoncepcję. Wysoce skuteczna antykoncepcja dla kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym to 1 metoda mechaniczna (np. prezerwatywa) i 1 dodatkowa metoda (np. hormonalna) antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej trzy miesiące od ostatniego badanego leku lub zalecanego okresu antykoncepcji zgodnie z lokalną etykietą leku towarzyszącego, jeśli jest dłuższy niż 3 miesiące
12. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 96 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba o histologii płaskonabłonkowej lub niezróżnicowanej
2. Historia lub dowód znanych aktywnych przerzutów do OUN lub rakowego zapalenia opon mózgowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się pod warunkiem, że wykazali stabilną klinicznie i radiologicznie chorobę przez co najmniej 4 tygodnie po ostatecznej terapii i nie stosowali sterydów (> 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika) przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką studiować leczenie
3. Tylko ramię 1: Otrzymanie jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej (w tym leków eksperymentalnych) ukierunkowanej na szlaki sygnałowe VEGF lub VEGFR
4. Nietolerancja na trastuzumab lub inny lek działający na receptor HER2 w ramach wcześniejszego schematu leczenia
5. Historia zakrzepicy żył głębokich (DVT), zatorowości płucnej (PE) lub jakiejkolwiek innej istotnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu trzech miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; zakrzepica portu żylnego lub cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za istotne (tylko Ramię 1). W przypadku pacjentów z Grupy 2 badacz jest kierowany do Kryterium Wykluczenia 21 i powinien skonsultować się z Monitorem Medycznym w przypadku historii takich lub podobnych zdarzeń.
6. Przewlekła terapia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ; np. indometacyna, ibuprofen, naproksen lub podobne leki) lub innymi lekami przeciwpłytkowymi (np. klopidogrel, tyklopidyna, dipirydamol, anagrelid); aspiryna do 325 mg dziennie jest dozwolona
7. Istotne skazy krwotoczne, zapalenie naczyń lub istotny epizod krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania
8. Tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
9. Historia ostrych zespołów wieńcowych, w tym zawału mięśnia sercowego, pomostowania aortalno-wieńcowego, niestabilnej dławicy piersiowej, angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni
10. Przebyta lub aktualna niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z systemem klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA) lub objawowa lub źle kontrolowana arytmia serca
11. Spadek frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy w wywiadzie po zastosowaniu trastuzumabu lub innej terapii ukierunkowanej na HER2
12. Niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (nadciśnienie tętnicze ≥150 mmHg lub rozkurczowe ≥90 mmHg) utrzymujące się >4 tygodnie pomimo standardowego postępowania medycznego; pacjent może być ponownie badany po leczeniu nadciśnienia tętniczego
13. Jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilna dławica piersiowa, w ciągu sześciu miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
14. Niedrożność jelit, historia lub obecność enteropatii zapalnej lub rozległej resekcji jelita (hemikolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka
15. Perforacja przewodu pokarmowego lub przetoka w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub występują czynniki ryzyka perforacji (zdarzenia te mogą być dopuszczalne w przypadku pacjentów włączonych do Grupy 2 po omówieniu z Monitorem Medycznym)
16. Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym leczeniem w ramach badania (zdarzenia te mogą być dopuszczalne w przypadku pacjentów włączonych do ramienia 2. po omówieniu z monitorem medycznym)
17. Tylko ramię 2: Niemożność połykania tabletek lub obecność jakiejkolwiek istotnej choroby żołądkowo-jelitowej, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie leku doustnego.
18. Marskość wątroby na poziomie B w skali Childa-Pugha lub gorszym LUB marskość wątroby dowolnego stopnia i encefalopatia wątrobowa lub zespół wątrobowo-nerkowy w wywiadzie lub klinicznie znaczące wodobrzusze wynikające z marskości wątroby. Klinicznie znaczącą marskość wątroby definiuje się jako wodobrzusze spowodowane marskością wątroby wymagające zastosowania leków moczopędnych lub paracentezy.
19. Poważna lub niegojąca się rana, owrzodzenie lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszym leczeniem w ramach badania (zdarzenia te mogą być dopuszczalne w przypadku pacjentów włączonych do ramienia 2 po omówieniu z monitorem medycznym)
20. Każdy stan medyczny, psychiatryczny, poznawczy lub inny, który upośledza zdolność pacjenta do zrozumienia informacji, wyrażenia świadomej zgody lub przestrzegania protokołu badania
21. Jakakolwiek ciężka współistniejąca choroba lub stan (w tym czynna infekcja, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc), które w ocenie badacza uczyniłyby udział pacjenta w badaniu nieodpowiednim
22. Tylko ramię 2: wcześniejsza ekspozycja na antracykliny (epirubicyna > 720 mg/m2 pc.)
23. Tylko ramię 2: po zastosowaniu silnego inhibitora CYP2C8 cytochromu P450 w ciągu trzech okresów półtrwania w fazie eliminacji inhibitora lub po zastosowaniu silnego induktora CYP3A4 lub umiarkowanego/silnego induktora CYP2C8 w ciągu pięciu dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci otrzymujący silny inhibitor CYP2C8 gemfibrozyl podczas badania przesiewowego muszą przerwać jego stosowanie co najmniej 24 godziny przed pierwszą dawką badanego leku i w razie potrzeby zastąpić alternatywnym środkiem obniżającym stężenie lipidów.
24. Aktywna choroba ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV), wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
25. Jakakolwiek ciężka infekcja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania lub konieczność podania doustnych lub dożylnych antybiotyków w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania

26. Podanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lub przewidywaną potrzebą szczepienia żywą atenuowaną szczepionką podczas badania. Szczepienie na SARS-CoV-2 jest dozwolone:

    • Pacjenci objęci badaniem przesiewowym, którzy nie rozpoczęli leczenia w ramach badania i otrzymują szczepionkę dwudawkową, powinni zaplanować swoje szczepienie tak, aby otrzymać drugą dawkę co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (cykl 1, dzień 1).
    • Jeśli pacjent otrzymuje szczepionkę jednodawkową, pojedynczą dawkę należy podać co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (cykl 1, dzień 1).
    • Odradza się szczepienie podczas cyklu 1, pomiędzy pierwszym a drugim cyklem cinrebafusp alfa.
    • Począwszy od Cyklu 2, od ostatniego leczenia w ramach badania do podania szczepionki musi upłynąć co najmniej 7 dni, a pacjenci muszą upłynąć siedem dni od szczepienia do kolejnego leczenia w ramach badania.
    • Należy dołożyć starań, aby uniknąć opóźnień w leczeniu, ale w razie potrzeby dozwolone będzie opóźnienie do siedmiu dni w kolejnym leczeniu badanym lekiem.
27. Historia infuzji lub innych reakcji na jakiekolwiek składniki/substancje pomocnicze cinrebafusp alfa (Ramię 1 i Ramię 2) lub ramucyrumab lub paklitaksel (Ramię 1); Tylko ramię 2: historia reakcji alergicznych na tukatynib lub związki chemicznie lub biologicznie podobne do tukatynibu lub znana alergia na którąkolwiek substancję pomocniczą tukatynibu
28. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne w wywiadzie lub reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia ≥3. na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego
29. Ogólnoustrojowa terapia sterydowa (>10 mg prednizonu na dobę lub równoważna) lub jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku; miejscowe, wziewne, donosowe i oftalmiczne steroidy nie są zabronione
30. Historia choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego lekami modyfikującymi przebieg choroby, kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi, chyba że w opinii badacza pacjent jest w całkowitej i trwałej remisji; dozwolone są fizjologiczne terapie zastępcze, takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej
31. Uprzedni przeszczep narządu, w tym allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych
32. Tylko Ramię 2: Wcześniejsze otrzymanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) skierowanych przeciwko HER2 i/lub EGFR
33. Współistniejący lub wcześniejszy inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu prostaty, raka in situ szyjki macicy lub innego nieinwazyjnego lub łagodnego nowotworu
34. Otrzymanie badanego środka, chemioterapii lub innej terapii ukierunkowanej na raka w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników i mitomycyny C) od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
35. Odbiór radioterapii w ciągu 4 tygodni od zaplanowanego dawkowania w dniu 1, chyba że promieniowanie obejmowało pole ograniczone do struktur innych niż trzewne; dozwolona jest radioterapia paliatywna
36. Otrzymanie trastuzumabu lub adotrastuzumabu emtanzyny lub innego komercyjnego lub eksperymentalnego leku, który angażuje ten sam epitop co trastuzumab w ciągu 4 tygodni od zaplanowanego dawkowania C1D1
37. Równoczesna rejestracja do innego terapeutycznego badania klinicznego
38. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni od zaplanowanego podania dawki C1D1 lub drobny zabieg chirurgiczny lub umieszczenie urządzenia do podskórnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub planowa lub planowana poważna operacja, która ma zostać przeprowadzona w trakcie badania klinicznego (zdarzenia te mogą być dopuszczalne w przypadku pacjentów włączonych do Grupy 2 po omówieniu z Monitorem Medycznym)