Cinrebafusp Alfa Ramucirumabbal és Paclitaxellel kombinálva HER2-High Gastric vagy GEJ adenocarcinomában és Tucatinibbel kombinációban HER2-Low Gastric vagy GEJ Andenocarinoma esetén

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt írásos beleegyezés, amelyet bármely vizsgálati eljárás elvégzése előtt szereztek, beleértve a szűrési eljárásokat is
2. Férfiak és nők ≥18 év felett
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
4. Szövettani vagy citológiailag igazolt gyomor- vagy GEJ adenokarcinóma
5. 1. kar: Legfeljebb két korábbi kezelési rendet kapott előrehaladott betegség miatt, beleértve a platinát, a fluor-pirimidint és a HER2-re irányított terápiát, például a trastuzumabot. 2. kar: Legalább egy előzetes kezelési rendet kapott előrehaladott betegség miatt
6. 1. kar: A HER2-pozitivitás kimutatása megfelelő szabályozói validációval rendelkező teszttel egy aktuális szövetmintában, és a 4.3. szakaszban leírt gyomor- vagy GEJ-adenokarcinóma értékelési iránymutatásait követve, legfeljebb két korábbi kezelési rend, köztük platina vagy fluor-pirimidin alkalmazása után. és HER2-irányított terápia, például trastuzumab 2. kar: HER2 IHC 1+ vagy IHC 2+ kimutatása HER2/neu amplifikáció nélkül, megfelelő szabályozói validációval rendelkező teszttel értékelve egy aktuális szövetmintában, és követve a gyomor- vagy GEJ adenokarcinóma értékelésére vonatkozó irányelveket a 4.3. pontban leírtak szerint a legutóbbi előzetes kezelési rend befejezése után
7. Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint

8. Megfelelő szervi és hematológiai funkció az alábbiak szerint:

   • A szérum AST és ALT ≤2,5 × a normál felső határa (ULN) vagy ≤5 × ULN májmetasztázisok jelenlétében
   • A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× ULN
   • Szérum albumin ≥ 3g/dl
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN VAGY kreatinin clearance 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve ≥ 40 ml/perc, ha a szérum kreatinin > 1,5 × ULN
   • Csak az 1. kar: A vizelet fehérje értéke ≤ 1+ a mérőpálcán vagy a rutin vizelet elemzésen; ha a vizelet mérőpálca vagy a vizeletvizsgálat ≥ 2+, a 24 órás fehérjevizsgálatnak 1000 mg fehérjét kell kimutatnia 24 óra alatt.
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl; csomagolt vörösvérsejt transzfúzió nem megengedett a szűrővizsgálatot megelőző héten
   • ANC ≥ 1500/mm3
   • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​és PT ≤1,5 ​​× ULN és PTT ≤1,5 ​​× ULN. Csak az 1. kar: Az orális antikoagulánsokat kapó betegeket kis molekulatömegű antikoagulánsokra kell váltani, és stabil alvadási profilt kell elérniük a protokollterápia első adagja előtt. Csak a 2. kar: Az orális antikoagulánsokat kapó betegeket át kell állni kis molekulatömegű heparinra, és stabil koagulációs profilt kell elérniük a protokollterápia első adagja előtt.
9. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%, echokardiogrammal vagy többszörös felvételi vizsgálattal meghatározva
10. Az NCI CTCAE v5.0 ≤1-es fokozatú felbontása az összes klinikailag jelentős toxicitás esetében, amely a korábbi terápiával vagy eljárásokkal kapcsolatos
11. Ha szexuálisan aktív, a páciensnek posztmenopauzában kell lennie, műtétileg sterilnek kell lennie, vagy nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia. A fogamzóképes korban lévő nők és a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfiak rendkívül hatékony fogamzásgátlása a vizsgálat során és legalább három fogamzásgátló módszerként (pl. óvszer) és 1 további (pl. hormonális) fogamzásgátlási módszerként van meghatározva. hónap az utolsó vizsgálati kezeléstől vagy a javasolt fogamzásgátló időszaktól az egyidejűleg használt gyógyszer helyi címkéje szerint, ha több mint 3 hónap
12. Fogamzóképes korú nők nem szoptathatnak, és negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 96 órával

Kizárási kritériumok:

1. Laphám vagy differenciálatlan szövettani betegség
2. Ismert aktív központi idegrendszeri metasztázisok vagy karcinómás agyhártyagyulladás anamnézisében vagy bizonyítékaiban. Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy klinikai és radiográfiailag stabil betegségben szenvednek legalább 4 hétig a végleges terápia után, és nem alkalmaztak szteroidokat (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) legalább 2 hétig az első adag beadása előtt. tanulmányi kezelés
3. Csak az 1. kar: bármely korábbi szisztémás terápia (beleértve a vizsgálati szereket is), amelyek a VEGF-et vagy a VEGFR jelátviteli útvonalakat célozzák
4. Intolerancia trastuzumabbal vagy más HER2-re irányított szerrel szemben a korábbi kezelési rendben
5. Mélyvénás trombózis (DVT), tüdőembólia (PE) vagy bármely más jelentős thromboembolia anamnézisében a vizsgálati kezelés első adagját megelőző három hónapban; a vénás port vagy katéteres trombózis vagy a felületes vénás trombózis nem tekinthető jelentősnek (csak az 1. ág). A 2. karba tartozó betegek esetében a vizsgáló a 21. kizárási feltételhez tartozik, és konzultálnia kell az Orvosi Monitorral, ha a kórelőzményében ilyen vagy hasonló események szerepelnek.
6. Krónikus terápia nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (NSAID-k; például indometacin, ibuprofen, naproxen vagy hasonló szerek) vagy más vérlemezke-gátló szerekkel (például klopidogrél, tiklopidin, dipiridamol, anagrelid); napi 325 mg aszpirin megengedett
7. Jelentős vérzési rendellenességek, vasculitis vagy jelentős vérzéses epizód a gyomor-bél traktusból a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül
8. Artériás thromboemboliás esemény a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
9. Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében, beleértve a szívinfarktust, a koszorúér bypass graftot, az instabil anginát, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést az elmúlt 24 héten belül
10. A kórtörténetben vagy jelenlegi II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint, vagy tüneti vagy rosszul kontrollált szívritmuszavar
11. Az ejekciós frakció a kórtörténet alsó határa alá esett trastuzumabbal vagy más HER2-irányított terápiával
12. Nem kontrollált vagy rosszul kontrollált magas vérnyomás (arteriális hipertónia ≥150 Hgmm vagy diasztolés ≥90 Hgmm) több mint négy hétig a szokásos orvosi kezelés ellenére; a beteget a magas vérnyomás kezelését követően újra szűrhetik
13. Bármilyen artériás thromboemboliás esemény, beleértve, de nem kizárólagosan a myocardialis infarktust, átmeneti ischaemiás rohamot, cerebrovascularis balesetet vagy instabil anginát, a vizsgálati kezelés első adagját megelőző hat hónapon belül
14. Bélelzáródás, gyulladásos enteropathia anamnézisben vagy jelenléte vagy kiterjedt bélreszekció (hemicolectomia vagy kiterjedt vékonybél reszekció krónikus hasmenéssel), Crohn-betegség, colitis ulcerosa vagy krónikus hasmenés
15. Gasztrointesztinális perforáció vagy fisztula a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül, vagy perforáció kockázati tényezői vannak (ezek az események elfogadhatók lehetnek a 2. karba bevont betegeknél, miután megbeszélték az orvosi monitorral)
16. 3. vagy 4. fokozatú gyomor-bél traktus vérzés az első vizsgálati kezelést megelőző 3 hónapon belül (ezek az események elfogadhatók lehetnek a 2. csoportba bevont betegeknél, miután megbeszélték az orvosi monitorral)
17. Csak a 2. kar: A tabletták lenyelésének képtelensége vagy bármely olyan jelentős gyomor-bélrendszeri betegség jelenléte, amely kizárná a szájon át adott gyógyszer megfelelő felszívódását.
18. Child-Pugh B szintű vagy rosszabb cirrhosis VAGY bármilyen fokú májzsugor, és a kórelőzményben hepatikus encephalopathia vagy hepatorenalis szindróma vagy cirrhosisból eredő klinikailag jelentős ascites szerepel. Klinikailag jelentős májzsugort úgy definiálnak, mint a cirrhosisból származó hasvízkórt, amely diuretikumokat vagy paracentézist igényel.
19. Súlyos vagy nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés az első vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül (ezek az események elfogadhatók lehetnek a 2. csoportba bevont betegeknél, miután megbeszélték az orvosi monitorral)
20. Bármilyen orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapot, amely veszélyezteti a páciens képességét az információ megértésére, a beleegyezés megadására vagy a vizsgálati protokoll betartására.
21. Bármilyen súlyos egyidejű betegség vagy állapot (beleértve az aktív fertőzést, szívritmuszavart, intersticiális tüdőbetegséget), amely a vizsgáló megítélése szerint a vizsgálatban való részvételt nem tenné megfelelővé a beteg számára
22. Csak a 2. kar: Előzetes antraciklin expozíció (epirubicin > 720 mg/m2)
23. Csak a 2. kar: Erős citokróm P450 CYP2C8 inhibitort használtak az inhibitor három eliminációs felezési idején belül, vagy erős CYP3A4 vagy közepes/erős CYP2C8 induktort használtak a vizsgálati kezelés első adagját megelőző öt napon belül. Azoknak a betegeknek, akik a szűrés során erős CYP2C8 inhibitort, gemfibrozilt szednek, a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 24 órával abba kell hagyniuk annak alkalmazását, és szükség esetén más lipidcsökkentő szerrel kell helyettesíteni.
24. Aktív humán immunhiány vírus (HIV) betegség, hepatitis B vagy hepatitis C
25. Bármilyen súlyos fertőzés a vizsgálat megkezdése előtt 28 napon belül, vagy orális vagy intravénás antibiotikum szükségessége a vizsgálat megkezdése előtt 14 napon belül

26. Élő attenuált vakcinák beadása a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül, vagy a vizsgálat ideje alatt élő, legyengített vakcinával történő vakcinázás várható szükségessége. A SARS-CoV-2 elleni védőoltás megengedett:

    • Azoknak a szűrésen részt vevő betegeknek, akik nem kezdték el a vizsgálati kezelést, és akik kétadagos vakcinát kapnak, úgy ütemezzenek be oltásukat, hogy a második adagot legalább két héttel a kezelés megkezdése előtt megkapják (1. ciklus, 1. nap).
    • Ha a beteg egyadagos vakcinát kap, az egyszeri adagot legalább két héttel a kezelés megkezdése előtt kell beadni (1. ciklus, 1. nap).
    • A cinrebafusp alfa első és második ciklusa közötti 1. ciklusban a vakcinázás nem javasolt.
    • A 2. ciklustól kezdve legalább 7 napnak kell eltelnie az utolsó vizsgálati kezeléstől a vakcina beadásáig, és a betegeknek hét napnak kell eltelnie az oltástól a következő vizsgálati kezelésig.
    • Erőfeszítéseket kell tenni a kezelés késedelmének elkerülésére, de ahol szükséges, a vizsgálati gyógyszer következő kezelésének legfeljebb hét napos késleltetése megengedett.
27. A cinrebafusp alfa (1. és 2. kar), vagy a ramucirumab vagy paklitaxel (1. kar) bármely összetevőjére/segédanyagára a kórtörténetben előfordult infúzió vagy egyéb reakciók; Csak a 2. kar: allergiás reakciók a tucatinibre vagy a tucatinibhez kémiailag vagy biológiailag hasonló vegyületekre, vagy ismert allergia a tucatinib bármely segédanyagára
28. Súlyos túlérzékenységi reakciók a kórelőzményben monoklonális antitestekkel vagy ≥3. fokozatú immunmediált nemkívánatos reakció az immunkontrollpont gátló szerekkel szemben
29. Szisztémás szteroidterápia (>10 mg napi prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül; helyi, inhalációs, nazális és szemészeti szteroidok alkalmazása nem tilos
30. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt betegségmódosító szerekkel, kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszív gyógyszerekkel, kivéve, ha a vizsgáló véleménye szerint a beteg teljes és tartós remisszióban van; fiziológiás helyettesítő terápiák, például tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén megengedettek
31. Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén vagy autológ őssejt-transzplantációt
32. Csak 2. kar: HER2-irányított és/vagy EGFR-irányított tirozin-kináz-gátló (TKI) szerek előzetes átvétele
33. Egyidejű vagy korábbi egyéb rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül, kivéve a gyógyított bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, felületes húgyhólyagrákot, prosztata intraepiteliális daganatát, in situ méhnyakrákot vagy más nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganatot
34. Vizsgálati szer, kemoterápia vagy más rákellenes terápia átvétele a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül (nitrozoureák és mitomicin C esetén 6 héten belül)
35. A sugárterápia átvétele az ütemezett 1. napi adagolást követő 4 héten belül, kivéve, ha a sugárzás korlátozott területen terjedt ki a nem zsigeri struktúrákra; palliatív sugárterápia megengedett
36. A trastuzumab vagy adotrastuzumab emtansine vagy bármely más kereskedelmi vagy kísérleti gyógyszer átvétele, amely ugyanazt az epitópot érinti, mint a trastuzumab a tervezett C1D1 adagolást követő 4 héten belül
37. Egyidejű beiratkozás egy másik terápiás klinikai vizsgálatba
38. Nagy műtét az ütemezett C1D1 adagolást követő 28 napon belül, vagy kisebb műtét vagy szubkután vénás eszköz elhelyezése a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, vagy a klinikai vizsgálat során végrehajtandó tervezett vagy tervezett nagy műtét (ezek az események elfogadhatók lehetnek a 2. karba felvett betegek az Orvosi Monitorral folytatott megbeszélést követően)