Цинребафусп альфа в комбинации с рамуцирумабом и паклитакселом при HER2-высокой аденокарциноме желудка или аденокарциноме GEJ и в комбинации с тукатинибом при HER2-низком желудочке или энденокариноме GEJ

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие, полученное до выполнения любой процедуры исследования, включая процедуры скрининга.
2. Мужчины и женщины ≥18 лет
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
4. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома желудка или GEJ
5. Группа 1: получала не более двух предшествующих схем лечения запущенного заболевания, включая платину, фторпиримидин и HER2-направленную терапию, такую ​​как трастузумаб. Группа 2: получала по крайней мере одну предшествующую схему лечения запущенного заболевания.
6. Группа 1: Демонстрация положительности HER2, оцененная с помощью теста с соответствующей нормативной валидацией в текущем образце ткани и в соответствии с рекомендациями по оценке аденокарциномы желудка или GEJ, описанными в Разделе 4.3, после получения не более двух предшествующих схем лечения, включая платину, фторпиримидин. , и направленная на HER2 терапия, такая как трастузумаб. Группа 2: демонстрация HER2 IHC 1+ или IHC 2+ без амплификации HER2/neu, оцененная с помощью теста с соответствующей нормативной валидацией в текущем образце ткани и следующих руководящих принципов для оценки при аденокарциноме желудка или GEJ. описано в разделе 4.3 после завершения самого последнего предшествующего режима лечения
7. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1

8. Адекватная органная и гематологическая функция, как определено ниже:

   • АСТ и АЛТ в сыворотке ≤2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или ≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени
   • Общий сывороточный билирубин ≤1,5 ​​× ВГН
   • Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ клиренс креатинина, измеренный с помощью 24-часового сбора мочи ≥40 мл/мин, если креатинин сыворотки > 1,5X ВГН
   • Только группа 1: уровень белка в моче ≤ 1+ по индикаторной полоске или обычному анализу мочи; если тест-полоска мочи или общий анализ мочи ≥ 2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать < 1000 мг белка за 24 часа
   • гемоглобин ≥ 9 г/дл; переливание эритроцитарной массы не допускается в течение недели, предшествующей скрининговому обследованию
   • АНК ≥ 1500/мм3
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
   • МНО ≤1,5 ​​и ПВ ≤1,5 ​​× ВГН и ЧТВ ≤1,5 ​​× ВГН. Только группа 1: пациенты, получающие пероральные антикоагулянты, должны быть переведены на низкомолекулярные антикоагулянты и должны достичь стабильного профиля свертывания до первой дозы протокольной терапии. Только группа 2: пациенты, получающие пероральные антикоагулянты, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин и должны достичь стабильного профиля свертывания до первой дозы протокольной терапии.
9. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, как определено с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования
10. Разрешение до степени ≤1 по NCI CTCAE v5.0 всех клинически значимых токсичностей, связанных с предшествующей терапией или процедурами
11. Если женщина ведет активную половую жизнь, она должна быть в постменопаузе, хирургически стерильной или использовать высокоэффективную контрацепцию. Высокоэффективная контрацепция для женщин детородного возраста и мужчин, имеющих партнерш детородного возраста, определяется как 1 барьерный метод (например, презерватив) и 1 дополнительный метод (например, гормональный) контрацепции в течение исследования и в течение не менее трех месяцев после последнего исследуемого лечения или рекомендуемого периода контрацепции в соответствии с местной этикеткой сопутствующего препарата, если он превышает 3 месяца.
12. Женщины детородного возраста не могут кормить грудью и должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 96 часов до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Заболевание сквамозной или недифференцированной гистологией
2. История или доказательства известных активных метастазов в ЦНС или карциноматозного менингита. Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие при условии, что у них наблюдается клиническая и рентгенологическая стабильность заболевания в течение не менее 4 недель после радикальной терапии и они не принимали стероиды (> 10 мг/день преднизолона или эквивалента) в течение как минимум 2 недель до первой дозы препарата. исследование лечения
3. Только группа 1: получение какой-либо предшествующей системной терапии (включая исследуемые агенты), нацеленной на VEGF или сигнальные пути VEGFR.
4. Непереносимость трастузумаба или другого HER2-направленного агента в предшествующей схеме лечения
5. Тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или любая другая серьезная тромбоэмболия в анамнезе в течение трех месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата; тромбоз венозного порта или катетера или поверхностный венозный тромбоз не считаются значимыми (только группа 1). В отношении пациентов из группы 2 исследователь относится к критерию исключения 21 и должен проконсультироваться с медицинским монитором в случае наличия в анамнезе этих или подобных событий.
6. Длительная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП, например, индометацином, ибупрофеном, напроксеном или аналогичными препаратами) или другими антиагрегантами (например, клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, анагрелидом); разрешен аспирин до 325 мг в сутки
7. Значительные нарушения свертываемости крови, васкулит или значительный эпизод кровотечения из желудочно-кишечного тракта в течение 3 месяцев до включения в исследование
8. Артериальная тромбоэмболия в течение 6 месяцев до включения в исследование
9. История острых коронарных синдромов, включая инфаркт миокарда, коронарное шунтирование, нестабильную стенокардию, коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 24 недель
10. Сердечная недостаточность класса II, III или IV в анамнезе или текущая сердечная недостаточность согласно определению системы функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или симптоматическая или плохо контролируемая сердечная аритмия
11. Падение фракции выброса ниже нижнего предела нормы при применении трастузумаба или другой терапии, направленной на HER2, в анамнезе
12. Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (артериальная гипертензия ≥150 мм рт.ст. или диастолическая ≥90 мм рт.ст.) в течение > четырех недель, несмотря на стандартное медикаментозное лечение; пациент может проходить повторный скрининг после лечения артериальной гипертензии
13. Любое артериальное тромбоэмболическое событие, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение шести месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
14. Непроходимость кишечника, история или наличие воспалительной энтеропатии или обширная резекция кишечника (гемиколэктомия или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея
15. Желудочно-кишечная перфорация или свищ в течение 6 месяцев до включения в исследование или наличие факторов риска перфорации (эти события могут быть приемлемыми для пациентов, включенных в группу 2, после обсуждения с медицинским монитором)
16. Желудочно-кишечное кровотечение 3-й или 4-й степени в течение 3 месяцев до первого исследуемого лечения (эти события могут быть приемлемыми для пациентов, включенных в группу 2, после обсуждения с медицинским монитором)
17. Только группа 2: неспособность глотать таблетки или наличие какого-либо серьезного желудочно-кишечного заболевания, препятствующего адекватному всасыванию перорального лекарства.
18. Цирроз на уровне Чайлд-Пью B или хуже ИЛИ цирроз любой степени и наличие в анамнезе печеночной энцефалопатии или гепаторенального синдрома или клинически значимого асцита в результате цирроза печени. Клинически значимый цирроз определяется как асцит вследствие цирроза, требующий диуретиков или парацентеза.
19. Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до первого исследуемого лечения (эти события могут быть приемлемыми для пациентов, включенных в группу 2, после обсуждения с медицинским монитором)
20. Любое медицинское, психиатрическое, когнитивное или другое состояние, которое ставит под угрозу способность пациента понимать информацию, давать информированное согласие или соблюдать протокол исследования.
21. Любое тяжелое сопутствующее заболевание или состояние (включая активную инфекцию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких), которое, по мнению исследователя, делает участие пациента в исследовании неприемлемым.
22. Только группа 2: предшествующее воздействие антрациклинов (эпирубицин > 720 мг/м2)
23. Только группа 2: применение сильного ингибитора цитохрома P450 CYP2C8 в течение трех периодов полувыведения ингибитора или применение сильного индуктора CYP3A4 или умеренного/сильного индуктора CYP2C8 в течение пяти дней до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, принимающие сильный ингибитор CYP2C8 гемфиброзил при скрининге, должны прекратить его использование по крайней мере за 24 часа до первой дозы исследуемого препарата и, при необходимости, заменить его другим гиполипидемическим средством.
24. Активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В или гепатит С
25. Любая тяжелая инфекция в течение 28 дней до начала исследования или необходимость приема пероральных или внутривенных антибиотиков в течение 14 дней до начала исследования.

26. Введение живых аттенуированных вакцин в течение 28 дней до начала лечения или предполагаемая потребность в вакцинации живой аттенуированной вакциной во время исследования. Вакцинация от SARS-CoV-2 разрешена:

    • Пациентам, проходящим скрининг, которые еще не начали исследуемое лечение и которые получают две дозы вакцины, следует запланировать вакцинацию(и) для получения второй дозы не менее чем за две недели до начала лечения (цикл 1, день 1).
    • Если пациент получает однократную дозу вакцины, однократная доза должна быть введена не менее чем за две недели до начала лечения (Цикл 1, День 1).
    • Вакцинация во время цикла 1 между первым и вторым циклами cinrebafusp alfa не рекомендуется.
    • Начиная с цикла 2, от последнего исследуемого лечения до введения вакцины должно пройти не менее 7 дней, а у пациентов должно пройти семь дней от вакцинации до следующего лечения в исследовании.
    • Следует приложить усилия, чтобы избежать задержек в лечении, но при необходимости допускается отсрочка следующего лечения исследуемым препаратом до семи дней.
27. Инфузии или другие реакции в анамнезе на любые компоненты/вспомогательные вещества цинребафуспа альфа (группа 1 и группа 2), рамуцирумаб или паклитаксел (группа 1); Только группа 2: наличие в анамнезе аллергических реакций на тукатиниб или соединения, химически или биологически сходные с тукатинибом, или известная аллергия на любое из вспомогательных веществ тукатиниба.
28. Тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела в анамнезе или иммуноопосредованные нежелательные реакции ≥3 степени на агенты, ингибиторы иммунных контрольных точек
29. Системная стероидная терапия (преднизолон >10 мг в день или эквивалент) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата; местные, ингаляционные, назальные и офтальмологические стероиды не запрещены
30. Аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое потребовало системного лечения модифицирующими болезнь агентами, кортикостероидами или иммунодепрессантами, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, пациент находится в полной и стойкой ремиссии; разрешена физиологическая заместительная терапия, такая как тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности.
31. Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную или аутологичную трансплантацию стволовых клеток
32. Только группа 2: предварительное получение HER2-направленных и/или EGFR-направленных ингибиторов тирозинкиназы (TKI)
33. Сопутствующее или предшествующее другое злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, интраэпителиального новообразования предстательной железы, карциномы in situ шейки матки или другого неинвазивного или индолентного злокачественного новообразования.
34. Получение исследуемого препарата, химиотерапии или другой направленной против рака терапии в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины и митомицина С) после начала исследуемого лечения.
35. Получение лучевой терапии в течение 4 недель после запланированной дозы 1-го дня, если только облучение не включало ограниченное поле невисцеральных структур; паллиативная лучевая терапия разрешена
36. Получение трастузумаба или адотрастузумаба эмтансина или любого другого коммерческого или экспериментального препарата, который взаимодействует с тем же эпитопом, что и трастузумаб, в течение 4 недель после запланированного введения дозы C1D1.
37. Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании
38. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней после запланированного введения дозы C1D1, или незначительное хирургическое вмешательство, или установка устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, или плановая или плановая серьезная операция, которая должна быть выполнена в ходе клинического исследования (эти события могут быть приемлемыми для пациенты, включенные в группу 2 после обсуждения с медицинским монитором)