Cinrebafusp Alfa em Combinação com Ramucirumab e Paclitaxel em HER2-Alto Gástrico ou GEJ Adenocarcinoma e em Combinação com Tucatinib em HER2-Low Gástrico ou GEJ Andenocarinoma

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido antes de realizar qualquer procedimento do estudo, incluindo procedimentos de triagem
2. Homens e mulheres ≥18 anos de idade
3. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
4. Adenocarcinoma gástrico ou GEJ confirmado histológica ou citologicamente
5. Grupo 1: Não recebeu mais de dois regimes de tratamento anteriores para doença avançada, incluindo platina, fluoropirimidina e terapia dirigida por HER2, como trastuzumabe Grupo 2: Recebeu pelo menos um regime de tratamento anterior para doença avançada
6. Braço 1: Demonstração de positividade HER2 avaliada por um teste com validação regulatória apropriada em uma amostra de tecido atual e seguindo as diretrizes para avaliação em adenocarcinoma gástrico ou GEJ descrito na Seção 4.3 após receber não mais de dois regimes de tratamento anteriores, incluindo uma platina, uma fluoropirimidina , e terapia dirigida por HER2, como trastuzumabe Braço 2: Demonstração de HER2 IHC 1+ ou IHC 2+ sem amplificação HER2/neu avaliada por um teste com validação regulatória apropriada em uma amostra de tecido atual e seguindo as diretrizes para avaliação em adenocarcinoma gástrico ou GEJ descrito na Seção 4.3 após a conclusão do regime de tratamento anterior mais recente
7. Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1

8. Órgão adequado e função hematológica conforme definido abaixo:

   • AST e ALT séricos ≤2,5 × limite superior do normal (LSN) ou ≤5 × LSN na presença de metástases hepáticas
   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN
   • Albumina sérica ≥ 3g/dL
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN OU depuração de creatinina medida por coleta de urina de 24 horas ≥40 mL/min se a creatinina sérica for > 1,5X LSN
   • Apenas braço 1: a proteína urinária é ≤ 1+ na vareta ou na análise de urina de rotina; se a vareta de urina ou exame de urina for ≥ 2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar < 1.000 mg de proteína em 24 horas
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; transfusões de concentrado de hemácias não são permitidas na semana anterior à avaliação de triagem
   • ANC ≥ 1500/mm3
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​e PT ≤1,5 ​​× LSN e PTT ≤1,5 ​​× LSN. Apenas braço 1: Os pacientes que recebem anticoagulantes orais devem ser trocados por anticoagulantes de baixo peso molecular e atingiram um perfil de coagulação estável antes da primeira dose da terapia de protocolo. Apenas braço 2: Os pacientes que recebem anticoagulantes orais devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular e atingiram um perfil de coagulação estável antes da primeira dose da terapia de protocolo.
9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de ≥ 50% conforme determinado por ecocardiograma ou varredura de aquisição multigatada
10. Resolução para Grau ≤1 por NCI CTCAE v5.0 de todas as toxicidades clinicamente significativas associadas a terapia ou procedimentos anteriores
11. Se sexualmente ativo, o paciente deve estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéril ou usando métodos contraceptivos altamente eficazes. A contracepção altamente eficaz para mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar é definida como 1 método de barreira (por exemplo, preservativo) e 1 método adicional (por exemplo, hormonal) de contracepção durante o estudo e por pelo menos três meses a partir do último tratamento do estudo ou período contraceptivo recomendado de acordo com a bula local do medicamento concomitante se for superior a 3 meses
12. As mulheres com potencial para engravidar não podem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 96 horas antes do início do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Doença de histologia escamosa ou indiferenciada
2. História ou evidência de metástases ativas conhecidas no SNC ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais são elegíveis desde que apresentem doença estável clínica e radiograficamente por pelo menos 4 semanas após a terapia definitiva e não tenham usado esteróides (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose de estudar tratamento
3. Apenas braço 1: Recebimento de qualquer terapia sistêmica anterior (incluindo agentes em investigação) visando o VEGF ou as vias de sinalização do VEGFR
4. Intolerância ao trastuzumabe ou outro agente dirigido por HER2 em regime de tratamento anterior
5. Histórico de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) ou qualquer outro tromboembolismo significativo durante os três meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo; porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados significativos (braço 1 apenas). Para pacientes no Grupo 2, o investigador é encaminhado para o Critério de Exclusão 21 e deve consultar o Monitor Médico no caso de um histórico desses eventos ou eventos semelhantes.
6. Terapia crônica com anti-inflamatórios não esteróides (AINEs; por exemplo, indometacina, ibuprofeno, naproxeno ou agentes similares) ou outros agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, anagrelida); aspirina até 325 mg por dia é permitida
7. Distúrbios hemorrágicos significativos, vasculite ou um episódio hemorrágico significativo do trato GI nos 3 meses anteriores à entrada no estudo
8. Evento tromboembólico arterial dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
9. Histórico de síndromes coronarianas agudas, incluindo infarto do miocárdio, enxerto de revascularização do miocárdio, angina instável, angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas
10. Histórico ou atual de insuficiência cardíaca Classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca sintomática ou mal controlada
11. História de queda da fração de ejeção abaixo do limite inferior do normal com trastuzumabe ou outra terapia direcionada a HER2
12. hipertensão não controlada ou mal controlada (hipertensão arterial ≥150 mm Hg ou diastólica ≥90 mmHg) por > quatro semanas, apesar do tratamento médico padrão; o paciente pode ser reavaliado após o tratamento para hipertensão
13. Qualquer evento tromboembólico arterial, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de seis meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
14. Obstrução intestinal, história ou presença de enteropatia inflamatória ou ressecção intestinal extensa (hemicolectomia ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crônica), doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica
15. Perfuração gastrointestinal ou fístula dentro de 6 meses antes da entrada no estudo ou com fatores de risco para perfuração (esses eventos podem ser aceitáveis ​​para pacientes inscritos no Grupo 2 após discussão com o Monitor Médico)
16. Sangramento GI de Grau 3 ou Grau 4 dentro de 3 meses antes do primeiro tratamento do estudo (esses eventos podem ser aceitáveis ​​para pacientes inscritos no Grupo 2 após discussão com o Monitor Médico)
17. Apenas braço 2: Incapacidade de engolir comprimidos ou presença de qualquer doença gastrointestinal significativa que impeça a absorção adequada de um medicamento oral.
18. Cirrose no nível Child-Pugh B ou pior OU cirrose de qualquer grau e história de encefalopatia hepática ou síndrome hepatorrenal ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. A cirrose clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese.
19. Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo (esses eventos podem ser aceitáveis ​​para pacientes inscritos no Grupo 2 após discussão com o Monitor Médico)
20. Qualquer condição médica, psiquiátrica, cognitiva ou outra que comprometa a capacidade do paciente de entender as informações, de dar consentimento informado ou de cumprir o protocolo do estudo
21. Qualquer doença ou condição concomitante grave (incluindo infecção ativa, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial) que, no julgamento do investigador, tornaria a participação no estudo inadequada para o paciente
22. Apenas braço 2: exposição prévia à antraciclina (epirrubicina > 720 mg/m2)
23. Braço 2 apenas: Ter usado um forte inibidor do citocromo P450 CYP2C8 dentro de três meias-vidas de eliminação do inibidor ou ter usado um forte CYP3A4 ou um indutor moderado/forte de CYP2C8 dentro de cinco dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes em uso do forte inibidor de CYP2C8 gemfibrozil na triagem devem descontinuar seu uso pelo menos 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo e, se necessário, substituí-lo por um agente hipolipemiante alternativo.
24. Doença ativa do vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C
25. Qualquer infecção grave dentro de 28 dias antes do início do estudo ou necessidade de antibióticos orais ou intravenosos dentro de 14 dias antes do início do estudo

26. Administração de vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias antes do início do tratamento ou necessidade antecipada de vacinação com vacina viva atenuada durante o estudo. A vacinação para SARS-CoV-2 é permitida:

    • Os pacientes em triagem que não iniciaram o tratamento do estudo e que estão recebendo uma vacina em duas doses devem agendar sua(s) vacinação(ões) para receber a segunda dose pelo menos duas semanas antes do início do tratamento (Ciclo 1, Dia 1).
    • Se o paciente estiver recebendo uma vacina de dose única, a dose única deve ser pelo menos duas semanas antes do início do tratamento (Ciclo 1, Dia 1).
    • A vacinação durante o Ciclo 1 entre o primeiro e o segundo ciclo de cinrebafusp alfa é desencorajada.
    • Começando com o Ciclo 2, um mínimo de 7 dias deve decorrer desde o último tratamento do estudo até a administração da vacina e os pacientes devem ter sete dias desde a vacinação até o próximo tratamento no estudo.
    • Devem ser feitos esforços para evitar atrasos no tratamento, mas, quando necessário, será permitido um atraso de até sete dias no próximo tratamento com o medicamento do estudo.
27. História de infusão ou outras reações a quaisquer componentes/excipientes de cinrebafusp alfa (Braço 1 e Braço 2), ou ramucirumab ou paclitaxel (Grupo 1); Apenas braço 2: história de reações alérgicas ao tucatinibe ou compostos quimicamente ou biologicamente semelhantes ao tucatinibe, ou alergia conhecida a qualquer um dos excipientes do tucatinibe
28. História de reações graves de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais ou reação adversa imunomediada de Grau ≥3 a agentes inibidores do checkpoint imunológico
29. Terapia com esteroides sistêmicos (>10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo; esteroides tópicos, inalatórios, nasais e oftálmicos não são proibidos
30. História de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico com agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras, a menos que, na opinião do investigador, o paciente esteja em remissão completa e duradoura; terapias de reposição fisiológicas, como tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, são permitidas
31. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico ou autólogo de células-tronco
32. Apenas braço 2: recebimento prévio de agentes inibidores de tirosina quinase (TKI) direcionados por HER2 e/ou direcionados por EGFR
33. Malignidade concomitante ou anterior dentro de 3 anos da entrada no estudo, com exceção de câncer de pele de células basais ou escamosas curado, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente
34. Recebimento de um agente experimental, quimioterapia ou outra terapia direcionada ao câncer dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias e mitomicina C) do início do tratamento do estudo
35. Recebimento de radioterapia dentro de 4 semanas após a dosagem programada do Dia 1, a menos que a radiação inclua um campo limitado a estruturas não viscerais; radioterapia paliativa é permitida
36. Recebimento de trastuzumabe ou adotrastuzumabe entansina ou qualquer outro medicamento comercial ou experimental que envolva o mesmo epítopo do trastuzumabe dentro de 4 semanas após a dosagem programada de C1D1
37. Inscrição simultânea em outro estudo clínico terapêutico
38. Grande cirurgia dentro de 28 dias da dosagem programada de C1D1 ou pequena cirurgia ou colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo ou grande cirurgia eletiva ou planejada a ser realizada durante o curso do estudo clínico (esses eventos podem ser aceitáveis ​​para pacientes inscritos no Braço 2 após discussão com o Monitor Médico)