Cinrebafusp Alfa in combinatie met Ramucirumab en Paclitaxel bij HER2-hoge maag of GEJ adenocarcinoom en in combinatie met tucatinib bij HER2-lage maag of GEJ andenocarinoom

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan het uitvoeren van een onderzoeksprocedure, inclusief screeningprocedures
2. Mannen en vrouwen ≥18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0 of 1
4. Histologisch of cytologisch bevestigd maag- of GEJ-adenocarcinoom
5. Groep 1: heeft niet meer dan twee eerdere behandelingsregimes voor gevorderde ziekte gekregen, waaronder een platina-, een fluoropyrimidine- en HER2-gerichte therapie zoals trastuzumab Arm 2: heeft ten minste één eerdere behandelingsregime voor gevorderde ziekte gekregen
6. Arm 1: Aantoning van HER2-positiviteit beoordeeld door een test met de juiste wettelijke validatie in een huidig ​​weefselmonster en volgens de richtlijnen voor beoordeling van maag- of GEJ-adenocarcinoom beschreven in rubriek 4.3 na het ontvangen van niet meer dan twee eerdere behandelingsregimes, waaronder een platina, een fluoropyrimidine , en HER2-gerichte therapie zoals trastuzumab Arm 2: demonstratie van HER2 IHC 1+ of IHC 2+ zonder HER2/neu-amplificatie beoordeeld door een test met de juiste wettelijke validatie in een huidig ​​weefselmonster en volgens richtlijnen voor beoordeling bij maag- of GEJ-adenocarcinoom beschreven in rubriek 4.3 na voltooiing van het meest recente voorafgaande behandelingsregime
7. Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1

8. Adequate orgaan- en hematologische functie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Serum ASAT en ALAT ≤2,5 × bovengrens van normaal (ULN) of ≤5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen
   • Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​× ULN
   • Serumalbumine ≥ 3g/dL
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN OF creatinineklaring gemeten via 24-uurs urineverzameling ≥40 ml/min als serumcreatinine > 1,5X ULN is
   • Alleen arm 1: Urine-eiwit is ≤ 1+ bij peilstok of routinematige urine-analyse; als urinepeilstok of urineonderzoek ≥ 2+ is, moet een 24-uurs urineverzameling voor eiwit < 1000 mg eiwit in 24 uur aantonen
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl; erytrocytentransfusies zijn niet toegestaan ​​in de week voorafgaand aan de screeningsevaluatie
   • ANC ≥ 1500/mm3
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​en PT ≤1,5 ​​× ULN en PTT ≤1,5 ​​× ULN. Alleen arm 1: Patiënten die orale anticoagulantia krijgen, moeten worden overgeschakeld op laagmoleculaire anticoagulantia en een stabiel stollingsprofiel hebben bereikt voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. Alleen arm 2: Patiënten die orale anticoagulantia krijgen, moeten worden overgeschakeld op laagmoleculaire heparine en een stabiel stollingsprofiel hebben bereikt voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
9. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van ≥ 50% zoals bepaald door echocardiogram of multigated acquisitiescan
10. Resolutie tot Graad ≤1 door NCI CTCAE v5.0 van alle klinisch significante toxiciteiten geassocieerd met eerdere therapie of procedures
11. Als de patiënt seksueel actief is, moet hij postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Zeer effectieve anticonceptie voor vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, wordt gedefinieerd als 1 barrièremethode (bijv. condoom) en 1 aanvullende methode (bijv. hormonaal) van anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende ten minste drie maanden vanaf de laatste studiebehandeling of aanbevolen anticonceptieperiode volgens het lokale etiket van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel indien langer dan 3 maanden
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 96 uur voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben

Uitsluitingscriteria:

1. Ziekte van squameuze of ongedifferentieerde histologie
2. Geschiedenis of bewijs van bekende actieve CZS-metastasen of carcinomateuze meningitis. Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking op voorwaarde dat de ziekte gedurende ten minste 4 weken na definitieve therapie klinisch en röntgenologisch stabiel is gebleken en dat zij gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis geen steroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent) hebben gebruikt. studie behandeling
3. Alleen arm 1: Ontvangst van eerdere systemische therapie (inclusief onderzoeksgeneesmiddelen) gericht op de VEGF- of de VEGFR-signaalroutes
4. Intolerantie voor trastuzumab of een ander op HER2 gericht middel in een eerder behandelingsregime
5. Geschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (PE) of enige andere significante trombo-embolie gedurende de drie maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; veneuze poort- of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als significant beschouwd (alleen arm 1). Voor patiënten in groep 2 wordt de onderzoeker verwezen naar uitsluitingscriterium 21 en dient hij de medische monitor te raadplegen in het geval van een voorgeschiedenis van deze of soortgelijke gebeurtenissen.
6. Chronische therapie met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's; bijv. indomethacine, ibuprofen, naproxen of soortgelijke middelen) of andere bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel, ticlopidine, dipyridamol, anagrelide); aspirine tot 325 mg per dag is toegestaan
7. Significante bloedingsstoornissen, vasculitis of een significante bloedingsepisode uit het maagdarmkanaal binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
8. Arteriële trombo-embolische gebeurtenis binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
9. Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen, waaronder myocardinfarct, coronaire bypasstransplantaat, onstabiele angina pectoris, coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken
10. Voorgeschiedenis van of huidig ​​hartfalen van klasse II, III of IV zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA) of symptomatische of slecht gecontroleerde hartritmestoornissen
11. Geschiedenis van ejectiefractie daalt tot onder de ondergrens van normaal met trastuzumab of andere op HER2 gerichte therapie
12. Ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (arteriële hypertensie ≥150 mm Hg of diastolisch ≥90 mmHg) gedurende > vier weken ondanks standaard medische behandeling; de patiënt kan na behandeling voor hypertensie opnieuw worden gescreend
13. Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of onstabiele angina pectoris, binnen zes maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
14. Darmobstructie, voorgeschiedenis of aanwezigheid van inflammatoire enteropathie of uitgebreide darmresectie (hemicolectomie of uitgebreide dunne darmresectie met chronische diarree), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree
15. Gastro-intestinale perforatie of fistel binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie of risicofactoren voor perforatie hebben (deze gebeurtenissen kunnen acceptabel zijn voor patiënten die zijn opgenomen in arm 2 na overleg met de medische monitor)
16. Graad 3 of Graad 4 gastro-intestinale bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (deze voorvallen kunnen na overleg met de medische monitor acceptabel zijn voor patiënten die zijn opgenomen in groep 2)
17. Alleen arm 2: onvermogen om pillen door te slikken of aanwezigheid van een significante gastro-intestinale aandoening die de adequate absorptie van orale medicatie zou verhinderen.
18. Cirrose op een niveau van Child-Pugh B of erger OF cirrose van welke graad dan ook en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of hepatorenaal syndroom of klinisch relevante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch relevante cirrose wordt gedefinieerd als ascites van cirrose die diuretica of paracentese vereist.
19. Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (deze gebeurtenissen kunnen na overleg met de medische monitor acceptabel zijn voor patiënten die zijn opgenomen in arm 2)
20. Elke medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoening die het vermogen van de patiënt om informatie te begrijpen, om geïnformeerde toestemming te geven of om te voldoen aan het onderzoeksprotocol in gevaar brengt
21. Elke ernstige gelijktijdige ziekte of aandoening (inclusief actieve infectie, hartritmestoornis, interstitiële longziekte) die naar het oordeel van de onderzoeker deelname aan het onderzoek ongepast zou maken voor de patiënt
22. Alleen arm 2: eerdere blootstelling aan anthracycline (epirubicine > 720 mg/m2)
23. Alleen arm 2: Een sterke cytochroom P450 CYP2C8-remmer hebben gebruikt binnen drie eliminatiehalfwaardetijden van de remmer of een sterke CYP3A4- of matige/sterke CYP2C8-inductor hebben gebruikt binnen vijf dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die bij de screening de sterke CYP2C8-remmer gemfibrozil gebruiken, moeten het gebruik ervan ten minste 24 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel stopzetten en, indien nodig, vervangen door een ander lipidenverlagend middel.
24. Actieve ziekte van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C
25. Elke ernstige infectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek of behoefte aan orale of intraveneuze antibiotica binnen 14 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek

26. Toediening van levende verzwakte vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling of verwachte behoefte aan vaccinatie met levend verzwakt vaccin tijdens de studie. Vaccinatie voor SARS-CoV-2 is toegestaan:

    • Patiënten in screening, die nog niet zijn begonnen met de studiebehandeling en die een vaccin met twee doses krijgen, moeten hun vaccinatie(s) plannen om de tweede dosis te krijgen, ten minste twee weken vóór aanvang van de behandeling (cyclus 1, dag 1).
    • Als de patiënt een enkelvoudige dosis vaccin krijgt, moet de enkele dosis ten minste twee weken vóór de start van de behandeling zijn (cyclus 1, dag 1).
    • Vaccinatie tijdens cyclus 1 tussen de eerste en de tweede cyclus van cinrebafusp alfa wordt afgeraden.
    • Beginnend met cyclus 2 moeten er minimaal 7 dagen verstrijken tussen de laatste onderzoeksbehandeling en de toediening van het vaccin en moeten de patiënten zeven dagen verstrijken tussen de vaccinatie en de volgende behandeling in het onderzoek.
    • Er moeten inspanningen worden geleverd om vertragingen in de behandeling te voorkomen, maar waar nodig is een vertraging van maximaal zeven dagen in de volgende behandeling van het onderzoeksgeneesmiddel toegestaan.
27. Voorgeschiedenis van infusie of andere reacties op componenten/hulpstoffen van cinrebafusp alfa (arm 1 en arm 2), of ramucirumab of paclitaxel (arm 1); Alleen arm 2: voorgeschiedenis van allergische reacties op tucatinib of verbindingen die chemisch of biologisch vergelijkbaar zijn met tucatinib, of bekende allergie voor een van de hulpstoffen in tucatinib
28. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen of graad ≥3 immuungemedieerde bijwerking op immuuncheckpointremmers
29. Systemische therapie met steroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; topische, geïnhaleerde, nasale en oftalmische steroïden zijn niet verboden
30. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling met ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva nodig was, tenzij de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker in een volledige en duurzame remissie verkeert; fysiologische vervangende therapieën, zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, is toegestaan
31. Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene of autologe stamceltransplantatie
32. Alleen arm 2: voorafgaande ontvangst van op HER2 gerichte en/of op EGFR gerichte tyrosinekinaseremmers (TKI)
33. Gelijktijdige of eerdere andere maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, met uitzondering van genezen basale of plaveiselcel huidkanker, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoma in situ van de cervix of andere niet-invasieve of indolente maligniteit
34. Ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel, chemotherapie of andere op kanker gerichte therapie binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea en mitomycine C) na aanvang van de onderzoeksbehandeling
35. Ontvangst van bestralingstherapie binnen 4 weken na geplande dosering op Dag 1, tenzij de bestraling een beperkt veld omvatte tot niet-viscerale structuren; palliatieve radiotherapie is toegestaan
36. Ontvangst van trastuzumab of adotrastuzumab-emtansine of een ander commercieel of experimenteel geneesmiddel dat hetzelfde epitoop aangrijpt als trastuzumab binnen 4 weken na geplande C1D1-dosering
37. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek
38. Grote operatie binnen 28 dagen na geplande C1D1-dosering of kleine operatie of plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of electieve of geplande grote operatie die moet worden uitgevoerd in de loop van de klinische studie (deze gebeurtenissen kunnen acceptabel zijn voor patiënten ingeschreven in arm 2 na bespreking met de medische monitor)