Cinrebafusp Alfa yhdistelmänä ramusirumabin ja paklitakselin kanssa HER2-High Gastric- tai GEJ-adenokarsinoomassa ja yhdistelmänä tukatinibin kanssa HER2-Low Gastric- tai GEJ-andenokarinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen minkään tutkimustoimenpiteen suorittamista, mukaan lukien seulontatoimenpiteet
2. Miehet ja naiset ≥18-vuotiaat
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu mahalaukun tai GEJ-adenokarsinooma
5. Käsivarsi 1: on saanut korkeintaan kaksi aiempaa hoito-ohjelmaa edenneen taudin vuoksi, mukaan lukien platina-, fluoripyrimidiini- ja HER2-ohjattu hoito, kuten trastutsumabi. Osa 2: on saanut vähintään yhden aikaisemman hoito-ohjelman edenneen taudin vuoksi
6. Käsivarsi 1: HER2-positiivisuuden osoittaminen, joka on arvioitu testillä, jossa on asianmukainen säännösten mukainen validointi nykyisessä kudosnäytteessä ja noudattamalla kohdassa 4.3 kuvattuja mahalaukun tai GEJ-adenokarsinooman arviointiohjeita sen jälkeen, kun on annettu korkeintaan kaksi aikaisempaa hoito-ohjelmaa, mukaan lukien platina, fluoripyrimidiini ja HER2-suunnattu hoito, kuten trastutsumabi käsivarsi 2: HER2 IHC 1+:n tai IHC 2+:n osoittaminen ilman HER2/neu-monistusta, joka on arvioitu testillä, jossa on asianmukainen sääntelevä validointi nykyisessä kudosnäytteessä ja noudattamalla mahalaukun tai GEJ-adenokarsinooman arviointiohjeita kohdassa 4.3 kuvattu viimeisimmän aikaisemman hoito-ohjelman jälkeen
7. Mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 mukaisesti

8. Riittävä elinten ja hematologinen toiminta, kuten alla on määritelty:

   • Seerumin AST- ja ALT-arvot ≤2,5 × normaalin yläraja (ULN) tai ≤5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN
   • Seerumin albumiini ≥ 3g/dl
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN TAI kreatiniinipuhdistuma mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksellä ≥ 40 ml/min, jos seerumin kreatiniini on > 1,5 X ULN
   • Vain käsivarsi 1: Virtsan proteiini on ≤ 1+ mittatikulla tai rutiinivirtsan analyysissä; jos virtsan mittatikku tai virtsan analyysi on ≥ 2+, 24 tunnin virtsankeruu proteiinia varten on osoitettava < 1000 mg proteiinia 24 tunnissa
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl; pakatut punasolusiirrot eivät ole sallittuja seulontaarviointia edeltävällä viikolla
   • ANC ≥ 1500/mm3
   • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3
   • INR ≤ 1,5 ja PT ≤ 1,5 × ULN ja PTT ≤ 1,5 × ULN. Vain haara 1: Potilaiden, jotka saavat suun kautta otettavia antikoagulantteja, on vaihdettava pienimolekyylipainoisiin antikoagulantteihin ja heidän on saavutettava vakaa hyytymisprofiili ennen protokollahoidon ensimmäistä annosta. Vain haara 2: Potilaiden, jotka saavat suun kautta otettavia antikoagulantteja, on vaihdettava pienen molekyylipainon hepariiniin ja heidän on saavutettava vakaa hyytymisprofiili ennen protokollahoidon ensimmäistä annosta.
9. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % määritettynä kaikukardiografialla tai moniportaisella hankinnalla
10. NCI CTCAE v5.0 on päässyt asteeseen ≤1 kaikista kliinisesti merkittävistä toksisuuksista, jotka liittyvät aikaisempaan hoitoon tai toimenpiteisiin
11. Jos potilas on seksuaalisesti aktiivinen, potilaan tulee olla postmenopausaalinen, kirurgisesti steriili tai käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä. Erittäin tehokas ehkäisy hedelmällisessä iässä oleville naisille ja miehille, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, määritellään yhdeksi estemenetelmäksi (esim. kondomi) ja yhdeksi lisäehkäisymenetelmäksi (esim. hormonaalinen) tutkimuksen aikana ja vähintään kolmelle ehkäisymenetelmälle. kuukautta viimeisestä tutkimushoidosta tai suositeltu ehkäisyjakso samanaikaisen lääkkeen paikallisen etiketin mukaan, jos yli 3 kuukautta
12. Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 96 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

Poissulkemiskriteerit:

1. Levymäinen tai erilaistumaton histologinen sairaus
2. Aiemmat tai todisteet tunnetuista aktiivisista keskushermoston etäpesäkkeistä tai karsinomatoottisesta aivokalvontulehduksesta. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos heillä on kliininen ja radiologisesti stabiili sairaus vähintään 4 viikon ajan lopullisen hoidon jälkeen eivätkä he ole käyttäneet steroideja (> 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) vähintään 2 viikkoon ennen ensimmäistä annosta opiskella hoitoa
3. Vain käsi 1: VEGF- tai VEGFR-signalointireittejä kohdennetun aiemman systeemisen hoidon vastaanottaminen (mukaan lukien tutkittavat aineet)
4. Intoleranssi trastutsumabille tai muille HER2-ohjatuille aineille aikaisemmassa hoito-ohjelmassa
5. Aiempi syvä laskimotromboosi (DVT), keuhkoembolia (PE) tai mikä tahansa muu merkittävä tromboembolia kolmen kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; laskimoportti- tai katetritromboosia tai pintalaskimotromboosia ei pidetä merkitsevänä (vain haara 1). Haaraan 2 kuuluvien potilaiden osalta tutkija ohjataan poissulkemiskriteeriin 21, ja hänen tulee neuvotella lääkärin kanssa, jos hänellä on ollut tällaisia ​​tai vastaavia tapahtumia.
6. Krooninen hoito ei-steroidisilla anti-inflammatorisilla lääkkeillä (NSAID:t; esim. indometasiini, ibuprofeeni, naprokseeni tai vastaavat aineet) tai muilla verihiutaleita estävällä aineella (esim. klopidogreeli, tiklopidiini, dipyridamoli, anagrelidi); aspiriinia sallitaan enintään 325 mg päivässä
7. Merkittävät verenvuotohäiriöt, vaskuliitti tai merkittävä verenvuotokohtaus ruoansulatuskanavasta 3 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
8. Valtimotromboembolinen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa
9. Aiemmat akuutit sepelvaltimooireyhtymät, mukaan lukien sydäninfarkti, sepelvaltimon ohitusleikkaus, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 24 viikon aikana
10. Aiempi tai nykyinen luokan II, III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokitusjärjestelmän mukaan tai oireinen tai huonosti hallittu sydämen rytmihäiriö
11. Aiemmin ejektiofraktio laskenut alle normaalin alarajan trastutsumabin tai muun HER2-ohjatun hoidon aikana
12. Hallitsematon tai huonosti hallittu verenpainetauti (hypertensio ≥150 mmHg tai diastolinen ≥90 mmHg) yli neljän viikon ajan tavanomaisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta; potilaalle voidaan tehdä uusi seulonta verenpainetaudin hoidon jälkeen
13. Mikä tahansa valtimotromboembolinen tapahtuma, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö tai epästabiili angina pectoris kuuden kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
14. Suolen tukos, tulehduksellinen enteropatia tai laaja suolen resektio (hemikolektomia tai laaja ohutsuolen resektio, johon liittyy krooninen ripuli), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen ripuli.
15. Ruoansulatuskanavan perforaatio tai fisteli 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai niillä on perforaation riskitekijöitä (nämä tapahtumat voivat olla hyväksyttäviä potilaille, jotka on otettu haaraan 2, kun asiasta on keskusteltu Medical Monitorin kanssa)
16. Asteen 3 tai asteen 4 ruoansulatuskanavan verenvuoto 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (nämä tapahtumat voivat olla hyväksyttäviä potilaille, jotka on otettu haaraan 2, kun asiasta on keskusteltu Medical Monitorin kanssa)
17. Vain käsivarsi 2: kyvyttömyys niellä pillereitä tai jokin merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka estäisi suun kautta otettavan lääkkeen riittävän imeytymisen.
18. Kirroosi, jonka taso on Child-Pugh B tai pahempi TAI minkä tahansa asteen kirroosi ja anamneesissa hepaattinen enkefalopatia tai hepatorenaalinen oireyhtymä tai kliinisesti merkittävä askites, joka johtuu kirroosista. Kliinisesti merkityksellinen kirroosi määritellään kirroosista johtuvaksi askitekseksi, joka vaatii diureetteja tai paracenteesia.
19. Vakava tai parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (nämä tapahtumat voivat olla hyväksyttäviä potilaille, jotka on otettu haaraan 2 sen jälkeen, kun niistä on keskusteltu Medical Monitorin kanssa)
20. Mikä tahansa lääketieteellinen, psykiatrinen, kognitiivinen tai muu tila, joka vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää tietoa, antaa tietoon perustuva suostumus tai noudattaa tutkimusprotokollaa
21. Mikä tahansa vakava samanaikainen sairaus tai tila (mukaan lukien aktiivinen infektio, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus), joka tutkijan arvion mukaan tekisi tutkimukseen osallistumisesta potilaalle sopimatonta
22. Vain käsi 2: Aikaisempi altistuminen antrasykliinille (epirubisiini > 720 mg/m2)
23. Vain haara 2: olet käyttänyt vahvaa sytokromi P450 CYP2C8-inhibiittoria inhibiittorin kolmen eliminaation puoliintumisajan sisällä tai olet käyttänyt vahvaa CYP3A4:n tai kohtalaista/voimakasta CYP2C8-induktoria viiden päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaiden, jotka käyttävät seulonnassa vahvaa CYP2C8-estäjää gemfibrotsiilia, on lopetettava sen käyttö vähintään 24 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja tarvittaessa vaihdettava tilalle toinen lipidejä alentava lääke.
24. Aktiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tauti, hepatiitti B tai hepatiitti C
25. Mikä tahansa vakava infektio 28 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista tai oraalisen tai suonensisäisen antibiootin tarve 14 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista

26. Elävien heikennettyjen rokotteiden antaminen 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista tai oletettu tarve rokottaa elävällä heikennetyllä rokotteella tutkimuksen aikana. Rokotus SARS-CoV-2:ta vastaan ​​on sallittu:

    • Seulonnassa olevien potilaiden, jotka eivät ole aloittaneet tutkimushoitoa ja jotka saavat kahden annoksen rokotetta, tulee ajoittaa rokotuksensa saamaan toinen annos vähintään kaksi viikkoa ennen hoidon aloittamista (sykli 1, päivä 1).
    • Jos potilas saa kerta-annoksen rokotetta, kerta-annoksen tulee olla vähintään kaksi viikkoa ennen hoidon aloittamista (sykli 1, päivä 1).
    • Rokotusta syklin 1 aikana ensimmäisen ja toisen cinrebafusp alfan välillä ei suositella.
    • Syklistä 2 alkaen viimeisestä tutkimushoidosta rokotteen antamiseen on kuluttava vähintään 7 päivää ja potilaiden rokottamisesta seuraavaan tutkimushoitoon on oltava seitsemän päivää.
    • Hoidon viivästyksiä tulee pyrkiä välttämään, mutta tarvittaessa enintään seitsemän päivän viivästys tutkimuslääkkeen seuraavassa hoidossa sallitaan.
27. Aiempi infuusio tai muut reaktiot cinrebafusp alfan (haarat 1 ja 2) tai ramusirumabin tai paklitakselin (haara 1) komponentteihin/apuaineisiin; Vain käsi 2: allergisia reaktioita tukatinibille tai kemiallisesti tai biologisesti tukatinibin kaltaisille yhdisteille tai tunnettu allergia jollekin tukatinibin apuaineelle
28. Aiemmin vaikeita yliherkkyysreaktioita monoklonaalisille vasta-aineille tai asteen ≥3 immuunivälitteisiä haittavaikutuksia immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjille
29. Systeeminen steroidihoito (>10 mg vuorokaudessa prednisonia tai vastaava) tai mikä tahansa muu immunosuppressiivinen hoito 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; paikalliset, inhaloitavat, nenän kautta ja oftalmiset steroidit eivät ole kiellettyjä
30. Aiemmin autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa sairautta modifioivilla aineilla, kortikosteroideilla tai immunosuppressiivisilla lääkkeillä, ellei potilas ole tutkijan mielestä täydellisessä ja kestävässä remissiossa; Lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan fysiologiset korvaushoidot, kuten tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito, ovat sallittuja
31. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto
32. Vain käsi 2: HER2-ohjattujen ja/tai EGFR-ohjattujen tyrosiinikinaasi-inhibiittorien (TKI) saaminen etukäteen
33. Samanaikainen tai aiempi muu pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, paitsi parannettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen epiteelin sisäinen kasvain, kohdunkaulan karsinooma in situ tai muu ei-invasiivinen tai indolentti maligniteetti
34. Tutkittavan aineen, kemoterapian tai muun syöpään suunnatun hoidon vastaanotto 4 viikon sisällä (nitrosoureoilla ja mitomysiini C:llä 6 viikkoa) tutkimushoidon aloittamisesta
35. Sädehoidon vastaanottaminen 4 viikon kuluessa suunnitellusta päivän 1 annostelusta, ellei säteily käsittänyt rajoitetun alueen ei-viskeraalisille rakenteille; palliatiivinen sädehoito on sallittu
36. Trastutsumabin tai adotrastutsumabiemtansiinin tai minkä tahansa muun kaupallisen tai kokeellisen lääkkeen vastaanottaminen, joka vaikuttaa samaan epitooppiin kuin trastutsumabi, 4 viikon kuluessa suunnitellusta C1D1-annoksesta
37. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen
38. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä suunnitellusta C1D1-annostuksesta tai pieni leikkaus tai ihonalaisen laskimolaitteen sijoittelu 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai elektiivistä tai suunniteltua suurta leikkausta, joka suoritetaan kliinisen tutkimuksen aikana (nämä tapahtumat voivat olla hyväksyttäviä potilaat, jotka on otettu haaraan 2 keskusteltuaan Medical Monitorin kanssa)