Cinrebafusp Alfa in Kombination mit Ramucirumab und Paclitaxel bei HER2-hohem Magen- oder GEJ-Adenokarzinom und in Kombination mit Tucatinib bei HER2-niedrigem Magen- oder GEJ-Andenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung, die vor der Durchführung eines Studienverfahrens, einschließlich Screeningverfahren, eingeholt wurde
2. Männer und Frauen ≥18 Jahre
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
4. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Magen- oder GEJ-Adenokarzinom
5. Arm 1: Hat nicht mehr als zwei vorherige Behandlungsschemata für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten, einschließlich einer Platin-, Fluoropyrimidin- und HER2-gerichteten Therapie wie Trastuzumab. Arm 2: Hat mindestens ein vorheriges Behandlungsschema für fortgeschrittene Erkrankung erhalten
6. Arm 1: Nachweis von HER2-Positivität, bewertet durch einen Test mit angemessener behördlicher Validierung in einer aktuellen Gewebeprobe und gemäß den in Abschnitt 4.3 beschriebenen Richtlinien zur Bewertung bei Magen- oder GEJ-Adenokarzinom nach Erhalt von nicht mehr als zwei vorherigen Behandlungsschemata, einschließlich Platin, Fluoropyrimidin , und HER2-gerichtete Therapie wie Trastuzumab Arm 2: Nachweis von HER2 IHC 1+ oder IHC 2+ ohne HER2/neu-Amplifikation, bewertet durch einen Test mit angemessener behördlicher Validierung in einer aktuellen Gewebeprobe und gemäß den Richtlinien zur Bewertung bei Magen- oder GEJ-Adenokarzinom wie in Abschnitt 4.3 beschrieben, nach Abschluss des letzten vorherigen Behandlungsschemas
7. Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1

8. Angemessene Organ- und hämatologische Funktion wie unten definiert:

   • Serum-AST und -ALT ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • Serumalbumin ≥ 3 g/dl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance, gemessen über 24-Stunden-Urinsammlung ≥ 40 ml/min, wenn Serumkreatinin > 1,5 x ULN ist
   • Nur Arm 1: Urinprotein ist ≤ 1+ auf Teststreifen oder routinemäßiger Urinanalyse; wenn Urinteststreifen oder Urinanalyse ≥ 2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein < 1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl; Transfusionen von gepackten roten Blutkörperchen sind in der Woche vor der Untersuchung nicht erlaubt
   • ANC ≥ 1500/mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
   • INR ≤1,5 ​​und PT ≤1,5 ​​× ULN und PTT ≤1,5 ​​× ULN. Nur Arm 1: Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, müssen auf niedermolekulare Antikoagulanzien umgestellt werden und vor der ersten Dosis der Protokolltherapie ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben. Nur Arm 2: Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und vor der ersten Dosis der Protokolltherapie ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben.
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder Multigating-Akquisitionsscan
10. Auflösung aller klinisch signifikanten Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Therapien oder Verfahren auf Grad ≤ 1 gemäß NCI CTCAE v5.0
11. Wenn sexuell aktiv, muss die Patientin postmenopausal, chirurgisch steril sein oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Hochwirksame Verhütung für Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist definiert als 1 Barrieremethode (z. B. Kondom) und 1 zusätzliche Methode (z. B. hormonell) zur Empfängnisverhütung während der Studie und für mindestens drei Monate seit der letzten Studienbehandlung oder empfohlene Verhütungsperiode gemäß dem lokalen Etikett des Begleitmedikaments, wenn mehr als 3 Monate
12. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und müssen innerhalb von 96 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben

Ausschlusskriterien:

1. Krankheit der Plattenepithel- oder undifferenzierten Histologie
2. Anamnese oder Nachweis bekannter aktiver ZNS-Metastasen oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, sofern sie mindestens 4 Wochen nach der endgültigen Therapie eine klinische und röntgenologische stabile Erkrankung aufweisen und mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis keine Steroide (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) angewendet haben Studienbehandlung
3. Nur Arm 1: Erhalt einer früheren systemischen Therapie (einschließlich Prüfsubstanzen), die auf den VEGF- oder den VEGFR-Signalweg abzielt
4. Unverträglichkeit gegenüber Trastuzumab oder einem anderen gegen HER2 gerichteten Wirkstoff in einem früheren Behandlungsschema
5. Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (PE) oder einer anderen signifikanten Thromboembolie während der drei Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche venöse Thrombose werden nicht als signifikant angesehen (nur Arm 1). Bei Patienten in Arm 2 wird der Prüfarzt auf Ausschlusskriterium 21 verwiesen und sollte im Fall einer Vorgeschichte dieser oder ähnlicher Ereignisse den medizinischen Monitor konsultieren.
6. Chronische Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs; z. B. Indomethacin, Ibuprofen, Naproxen oder ähnliche Mittel) oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel, Ticlopidin, Dipyridamol, Anagrelid); Aspirin bis zu 325 mg pro Tag ist erlaubt
7. Signifikante Blutungsstörungen, Vaskulitis oder eine signifikante Blutungsepisode aus dem Gastrointestinaltrakt innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt
8. Arterielles thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
9. Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome, einschließlich Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation, instabiler Angina pectoris, Koronarangioplastie oder Stenting innerhalb der letzten 24 Wochen
10. Vorgeschichte oder aktuelle Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA) oder symptomatische oder schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen
11. Abfall der Ejektionsfraktion in der Anamnese unter die untere Normgrenze mit Trastuzumab oder einer anderen HER2-gerichteten Therapie
12. Unkontrollierte oder schlecht kontrollierte Hypertonie (arterielle Hypertonie ≥ 150 mmHg oder diastolische ≥ 90 mmHg) für > vier Wochen trotz medizinischer Standardbehandlung; der Patient kann nach der Behandlung der Hypertonie erneut untersucht werden
13. Jedes arterielle thromboembolische Ereignis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris, innerhalb von sechs Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
14. Darmverschluss, Vorgeschichte oder Vorliegen einer entzündlichen Enteropathie oder ausgedehnte Darmresektion (Hemikolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Durchfall
15. Gastrointestinale Perforation oder Fistel innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt oder Risikofaktoren für eine Perforation (diese Ereignisse können für Patienten, die in Arm 2 aufgenommen wurden, nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor akzeptabel sein)
16. Magen-Darm-Blutungen Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Studienbehandlung (diese Ereignisse können für Patienten, die in Arm 2 aufgenommen wurden, nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor akzeptabel sein)
17. Nur Arm 2: Unfähigkeit, Pillen zu schlucken, oder Vorhandensein einer signifikanten Magen-Darm-Erkrankung, die die angemessene Absorption eines oralen Medikaments ausschließen würde.
18. Zirrhose auf einem Niveau von Child-Pugh B oder schlechter ODER Zirrhose jeglichen Grades und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder hepatorenalem Syndrom oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Eine klinisch bedeutsame Zirrhose ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.
19. Schwerwiegende oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (diese Ereignisse können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor für Patienten in Arm 2 akzeptabel sein)
20. Jegliche medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, Informationen zu verstehen, seine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen oder das Studienprotokoll einzuhalten
21. Jede schwere gleichzeitige Erkrankung oder Erkrankung (einschließlich aktiver Infektion, Herzrhythmusstörungen, interstitieller Lungenerkrankung), die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie für den Patienten unangemessen machen würde
22. Nur Arm 2: Vorherige Anthrazyklin-Exposition (Epirubicin > 720 mg/m2)
23. Nur Arm 2: Nach Anwendung eines starken Cytochrom-P450-CYP2C8-Inhibitors innerhalb von drei Eliminationshalbwertszeiten des Inhibitors oder Anwendung eines starken CYP3A4- oder mittelstarken/starken CYP2C8-Induktors innerhalb von fünf Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten, die beim Screening mit dem starken CYP2C8-Inhibitor Gemfibrozil behandelt werden, müssen dessen Anwendung mindestens 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments absetzen und bei Bedarf durch einen anderen lipidsenkenden Wirkstoff ersetzen.
24. Aktive Erkrankung des humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C
25. Jede schwere Infektion innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn oder Bedarf an oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn

26. Verabreichung attenuierter Lebendimpfstoffe innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung oder voraussichtlicher Notwendigkeit einer Impfung mit attenuiertem Lebendimpfstoff während der Studie. Eine Impfung gegen SARS-CoV-2 ist erlaubt:

    • Patienten im Screening, die noch nicht mit der Studienbehandlung begonnen haben und die einen Zweidosen-Impfstoff erhalten, sollten ihre Impfung(en) so planen, dass sie die zweite Dosis mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung erhalten (Zyklus 1, Tag 1).
    • Wenn der Patient einen Einzeldosis-Impfstoff erhält, sollte die Einzeldosis mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden (Zyklus 1, Tag 1).
    • Von einer Impfung während Zyklus 1 zwischen dem ersten und dem zweiten Zyklus mit Cinrebafusp alfa wird abgeraten.
    • Beginnend mit Zyklus 2 müssen mindestens 7 Tage von der letzten Studienbehandlung bis zur Verabreichung des Impfstoffs vergehen, und Patienten müssen sieben Tage von der Impfung bis zur nächsten Behandlung in der Studie vergehen.
    • Es sollten Anstrengungen unternommen werden, um Verzögerungen bei der Behandlung zu vermeiden, aber falls erforderlich, ist eine Verzögerung von bis zu sieben Tagen bei der nächsten Behandlung mit dem Studienmedikament zulässig.
27. Vorgeschichte von Infusionen oder anderen Reaktionen auf Komponenten/Hilfsstoffe von Cinrebafusp alfa (Arm 1 und Arm 2) oder Ramucirumab oder Paclitaxel (Arm 1); Nur Arm 2: Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Tucatinib oder Verbindungen, die Tucatinib chemisch oder biologisch ähnlich sind, oder bekannte Allergie gegen einen der sonstigen Bestandteile von Tucatinib
28. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte oder immunvermittelte Nebenwirkungen Grad ≥ 3 auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren
29. Systemische Steroidtherapie (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; topische, inhalative, nasale und ophthalmische Steroide sind nicht verboten
30. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln erforderlich machte, es sei denn, der Patient befindet sich nach Ansicht des Prüfarztes in einer vollständigen und dauerhaften Remission; Physiologische Ersatztherapien wie Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz sind erlaubt
31. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener oder autologer Stammzelltransplantation
32. Nur Arm 2: Vorheriger Erhalt von HER2-gerichteten und/oder EGFR-gerichteten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)-Wirkstoffen
33. Gleichzeitige oder frühere andere Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt mit Ausnahme von geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder anderer nicht-invasiver oder indolenter Malignität
34. Erhalt eines Prüfpräparats, einer Chemotherapie oder einer anderen krebsgerichteten Therapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C) nach Beginn der Studienbehandlung
35. Erhalt einer Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach der geplanten Dosierung an Tag 1, es sei denn, die Bestrahlung umfasste ein begrenztes Feld auf nicht-viszerale Strukturen; Eine palliative Strahlentherapie ist zulässig
36. Erhalt von Trastuzumab oder Adotrastuzumab Emtansin oder einem anderen kommerziellen oder experimentellen Medikament, das das gleiche Epitop wie Trastuzumab innerhalb von 4 Wochen nach der geplanten C1D1-Dosierung angreift
37. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere therapeutische klinische Studie
38. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach der geplanten C1D1-Dosierung oder kleinerer chirurgischer Eingriff oder Platzierung eines subkutanen Venenzugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder elektiver oder geplanter größerer chirurgischer Eingriff, der im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll (diese Ereignisse können für Patienten, die in Arm 2 aufgenommen wurden, nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor)