エネルギーと神経認知のための乳酸 (LEAN)

アルツハイマー病 (AD) は最も一般的な神経変性疾患であり、500 万人以上のアメリカ人が罹患しており、この数は 2050 年までに約 1,400 万人に膨れ上がると予想されています。 AD に関連する年間医療費は 2000 億ドルを超えており、国家アルツハイマー プロジェクト法 (NAPA) の形成につながっています。 NAPA の目標には、AD を克服するための国家計画の作成、AD を予防、停止、または逆転させるための治療法の開発、および AD 患者の早期診断とケアの改善が含まれます。

私たちのチームは、運動がアルツハイマー病の予防と進行に与える影響を特徴付ける研究の最前線に立っています。 研究者は、運動プログラムが非認知症 (ND) 被験者の認知 (主に執行) 機能を運動量依存的に改善することを示しました。 研究者はさらに、有酸素運動を 6 か月間行った AD 患者の心肺機能の変化と記憶の変化の間に正の関係があることを示しており、現在、前臨床の AD 患者におけるこれらの影響を調査しています (ClinicalTrials.gov ID NCT02000583)。 しかし、すべての人が運動から恩恵を受けるわけではなく、運動が有益な効果を引き出す正確なメカニズムは不明です. 研究者は現在、これらの効果を調査するために、分子から神経画像研究に至るまで、さまざまなアプローチを模索しています。 しかし、大きな知識のギャップの 1 つは、アルツハイマー病における運動の急性の影響について、この分野でほとんど知られていないことです。 私たち自身のものを含むほとんどの臨床試験は、介入の前後の2つの絶食時点での代謝結果を評価するように設計されています. しかし、脳の代謝に対するそれぞれの激しい運動の影響、および認知と記憶が影響を受ける可能性のある潜在的なメカニズムは不明のままです. 調査官は、現在のアプリケーションでこれらの要因を調査します。 心肺フィットネス対策、急性運動介入、および高度な神経画像技術を統合するために、私たちほど適切な立場にあるグループはほとんどありません.

運動は脳に利益をもたらす：アルツハイマー病における急性運動反応を理解する理論的根拠縦断的な観察研究は、自己申告運動と認知機能低下との関係を示しており、中年期および晩年期の身体活動の増加は遅発性アルツハイマー病の発症リスクの低下と関連している. さらに、介入研究では、ND および MCI 被験者の運動後の認知改善が示されています。 心肺機能の低下は、脳萎縮およびアルツハイマー病における認知症の重症度の進行に伴い、高齢者を対象としたいくつかの研究では、身体活動の介入により海馬の容積が改善されました。 アルツハイマー病患者の運動に関する最近の研究では、研究者は介入群の全体的な記憶力の改善は見られませんでしたが、心肺機能の変化は記憶力の変化と正の相関がありました。 アルツハイマー病において記憶効果を達成する上で心肺機能の変化が重要であるという発見は、運動関連の心肺機能の変化と、ND、MCI、および AD 被験者における皮質の厚さおよび脳容積のマーカーとの間の正の関係を示す研究と一致しています。 また、身体活動とフィットネスレベルが脳の容積の増加と関連していることを示す、私たちのグループや他のグループの研究とも一致しています。

重要なことに、研究者は、心肺フィットネスの変化は、時間の経過とともに相加的な、単一の急性運動の繰り返しの急性効果によって引き起こされる可能性が高いと仮定しています. これらの急性効果には、血液脳関門を容易に通過するが数時間以内に正常に戻る末梢バイオマーカーの変化が含まれます。 しかし、脳に対する急性運動の影響は、特に高齢者や AD 集団ではよくわかっておらず、運動介入プログラムでよく使用される強度ではよくわかっていません。 これは、老化および認知症集団における運動の有益な効果の研究における知識のギャップを示しています。

なぜ乳酸菌を研究するのですか？ 「乳酸塩」と「乳酸」という用語は、しばしば同じ意味で使用され、プロトンが 1 つだけ異なります。 乳酸は依然として運動中に生成される老廃物であると考えられており、筋肉の酸性化における乳酸の役割に関しては依然として論争が残っていますが、乳酸がさまざまな組織で重要かつ有益な役割を果たしているという実質的な証拠があります. ピルビン酸から乳酸が生成されると、解糖に必要な中間体である NAD+ が生成されます。 末梢乳酸は、コリ回路を介してピルビン酸の再生のために肝臓に輸送されます。しかし、乳酸は全身に運ばれ、運動中は乳酸が筋肉と脳の重要なエネルギー源となります。 乳酸は安静時でも脳によって効率的に使用されるため、研究者は、乳酸が脳にとって重要なエネルギー源であり、激しい運動中の乳酸の生成が脳内のグルコース代謝に直接影響を与えるという仮説を立てています. 研究者は、急性運動が脳のグルコース代謝に及ぼす影響と、脳の代謝に影響を与える可能性のある乳酸や関連物質を含む急性運動のバイオマーカーのダイナミクスを調査します。

1994 年に、脳の活性化に伴い、グルコースの使用、乳酸の産生、および乳酸の放出が増加することが示されました。 これは、星状細胞が主にグルコースを乳酸に代謝し、酸化的リン酸化で使用するためにニューロンにシャトルされると仮定する「乳酸シャトル仮説」に拍車をかけました。 脳細胞間の代謝区画化の概念は、グリアと比較して、ニューロンで乳酸を輸送する特定のモノカルボン酸トランスポーター (MCT) アイソフォームの発現によってサポートされています。 ニューロンは、乳酸に対する親和性が高く、発現プロファイルが限られていることを特徴とするMCT2を発現しますが、アストロサイトは、乳酸親和性が低く、乳酸の流出に関与するMCT4を主に発現します。 アストロサイトは、ニューロンよりも解糖に大きく依存していることが示唆されています。 解糖酵素であるフルクトース バイオスフォスファターゼはニューロンで分解され、解糖を増加させるニューロンの能力が限られていることを示唆し、さらにペントースリン酸経路へのグルコース代謝のシャントの増加を示唆しています。 要するに、ニューロンの解糖は、ミトコンドリア内の酸化のためのピルビン酸の生成よりも、グルタチオンのような抗酸化物質の再生にとってより重要かもしれません. 最後に、FRET 技術を使用したマウスの研究は、乳酸がアストロ サイトとニューロンの両方に浸透できることを示しており、アストロ サイトとニューロンの乳酸勾配の証拠があります。 乳酸注射は、星状細胞に比べてニューロンの乳酸取り込みを増加させることが示されています。 まとめると、この分子的証拠は、有酸素運動などの末梢乳酸を増加させる介入が神経細胞へのフラックスを増加させる可能性があることを示唆しています.

乳酸のダイナミクスと運動 ヒトでは、全身の乳酸濃度と生理学的濃度での脳の乳酸取り込みとの間に線形関係があり、トランスポーターが飽和すると、乳酸は脳代謝の 60% もの量に寄与する可能性があります。 脳への乳酸進入の動力学は、血液脳関門がグルコースの約半分の乳酸透過性であるが、乳酸の細胞内取り込みの方が大きいことを示しています。 最近の証拠は、FDG シグナルがグリア グルコースの使用によって駆動されること、および末梢乳酸の供給の増加が FDG-PET シグナルを低下させる可能性があることを示唆しています。 ソースに関係なく、乳酸供給の増加は、両方の細胞タイプへの利用可能性の増加により、FDG シグナルを低下させるはずです。

ヒトでの研究: 現在まで、乳酸と脳に関するヒトでの研究のほとんどは、乳酸注入および/または運動を使用しており、健康な若い男性を対象に実施されています。 乳酸クランプと運動を使用した研究では、中等度の運動中の乳酸酸化は、乳酸レベルの増加、グルコースの節約、およびグルコース産生の減少によって改善されることが示されました. 他の2つの研究では、激しい運動が認知を改善し、認知の改善は脳の乳酸摂取量と正の相関があることが示されました. 最後に、循環乳酸レベルを増加させる強度での運動は、脳のグルコース代謝（FDG-PET信号）を減少させましたが、より低い強度の運動では、末梢乳酸を増加させませんでした. 脳のグルコース代謝の減少はグルコース節約によるものであると提案されていますが、エネルギーの必要性は乳酸によって満たされるため、技術的な制限により、グルコースと乳酸の細胞運命はヒトで直接測定されていません. それにもかかわらず、脳のグルコース代謝の急激な変化は、運動に対する脳の反応性の重要な尺度となる可能性があります。 また、より長い運動介入研究で観察された安静時の脳のグルコース代謝の変化を予測することもできます. ただし、脳のグルコース代謝に対する急性運動の影響は、ND高齢者またはAD集団では評価されていません。

関連する運動バイオマーカーの潜在的な役割 乳酸と脳のグルコース代謝との関係が目的 1 の焦点となりますが、研究者は脳に影響を与える 5 つの追加の運動関連バイオマーカーも調べます。 これらのバイオマーカーには、脳由来神経栄養因子 (BDNF)、血管内皮増殖因子 (VEGF)、トランスフォーミング増殖因子ベータ (TGF)、アイリシン、およびグルコースが含まれます。 これらの特定の運動関連バイオマーカーを選択した理由は次のとおりです。 BDNF は、運動関連の脳の利点の潜在的なメディエーターですが、その急性反応は AD で分析されていません。 ヒト細胞株での研究は、短期間の乳酸曝露が皮質星状細胞と SY5Y 細胞の両方で BDNF 発現を増加させることを示唆しています。 乳酸は、運動後の BDNF と VEGF レベルの両方に正の相関がありますが、乳酸がこれらの反応を促進するかどうかは不明です。 さらに、げっ歯類では、運動によって誘発される血中乳酸の上昇により、脳 CSF の TGF が増加します。 これは、TGF が脂肪関連のエネルギー基質の動員に関与しているため、関連性がある可能性があります。 研究者は、フィットネス テスト中のエネルギー基質の使用が AD 診断に基づいて異なる可能性があるという間接的な証拠を持っています。これについては後で説明します。 さらに、げっ歯類では、TGF シグナル伝達の阻害により、記憶力と長期増強が低下しました。 脂肪代謝とシグナル伝達の別のモジュレーターは、イリシンです。 イリシンは比較的新しく認識されたホルモンで、中程度の強度の運動中に誘発され、認知症のリスクがある高齢者の認知に関連しています. 研究者らは、ブドウ糖をアルツハイマー病の進行およびアルツハイマー病に関連する神経病理と関連付けており、パイロット研究では、ブドウ糖とインスリンの両方が運動に対して急激に反応し、個人差が大きいことを観察しました。 これらの重要な運動および認知関連のバイオマーカーの定量化は、高齢者およびAD集団における急性運動反応の理解を深めます。 捜査官は、乳酸クランプ手順中にそれらを定量化します。 これにより、調査員は、乳酸自体がシグナル伝達分子として機能し、他の運動関連バイオマーカーのレベルに影響を与えているかどうか、またはこれらのバイオマーカーの運動媒介変化が他の経路を介して発生するかどうかを判断できます.