用于能量和神经认知的乳酸 (LEAN)

阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的神经退行性疾病，影响超过 500 万美国人，预计到 2050 年这一数字将激增至近 1400 万。 每年与 AD 相关的医疗保健费用超过 2000 亿美元，这导致了国家阿尔茨海默氏症项目法案 (NAPA) 的形成。 NAPA 的目标包括制定克服 AD 的国家计划，开发预防、停止或逆转 AD 的治疗方法，以及改进 AD 患者的早期诊断和护理。

我们的团队一直处于研究的最前沿，以表征运动对 AD 预防和进展的影响。 研究人员表明，锻炼计划以锻炼剂量依赖的方式改善非痴呆 (ND) 受试者的认知（主要是执行）功能。 研究人员进一步表明，参加 6 个月有氧运动的 AD 患者的心肺健康变化与记忆力变化之间存在正相关关系，目前正在研究临床前 AD 受试者的这些影响 (ClinicalTrials.gov ID NCT02000583）。 然而，并非所有人都能从锻炼中获益，锻炼产生有益效果的确切机制尚不清楚。 研究人员目前正在探索从分子到神经影像学研究的各种方法来研究这些影响。 然而，最大的知识缺口之一是该领域对运动对 AD 的急性影响知之甚少。 大多数临床试验，包括我们自己的试验，都旨在评估干预前后两个禁食时间点的代谢结果。 然而，每次急性运动对大脑新陈代谢的影响，以及认知和记忆可能受到影响的潜在机制，仍不清楚。 调查人员将在当前申请中探讨这些因素。 很少有团队像我们这样能够很好地整合心肺健康措施、急性运动干预和先进的神经影像学技术。

运动对大脑有益：理解 AD 急性运动反应的基本原理 纵向观察研究表明，自我报告的运动与认知能力下降之间存在关系，中年和晚年较高的体力活动与晚发性 AD 的风险降低有关. 此外，干预研究表明 ND 和 MCI 受试者在运动后认知能力有所改善。 在一些针对老年人的研究中，心肺健康随着脑萎缩和 AD 痴呆严重程度的进展而下降，海马体积随着体育活动干预而改善。 在我们最近对 AD 受试者的运动研究中，研究人员没有发现干预组的记忆力有整体改善，但心肺健康的变化与记忆力的变化呈正相关。 心肺适能变化对于实现 AD 的记忆效应很重要，这一发现与表明运动相关心肺适能变化与 ND、MCI 和 AD 受试者的皮质厚度和脑容量标志物之间存在正相关关系的工作是一致的。 这也与我们小组和其他人的工作一致，表明身体活动和健康水平与更大的脑容量相关。

重要的是，研究人员假设心肺健康的变化可能是由随着时间的推移累加的每一次急性运动的重复、急性效应驱动的。 这些急性效应包括外周生物标志物的变化，这些生物标志物很容易穿过血脑屏障，但会在几小时内恢复正常。 然而，急性运动对大脑的影响尚不清楚，尤其是在老年人和 AD 人群中，以及运动干预计划中经常使用的强度下。 这在研究运动对衰老和痴呆人群的有益影响方面存在知识缺口。

为什么要研究乳酸盐？ 术语“乳酸盐”和“乳酸”经常互换使用并且仅相差一个质子。 乳酸仍然被一些人认为是运动过程中产生的废物，尽管关于乳酸在肌肉酸化中的作用仍然存在争议，但有大量证据表明乳酸在多种组织中起着关键和有益的作用。 丙酮酸生产乳酸会产生 NAD+，这是糖酵解的必要中间体。 外周乳酸通过柯里循环转运至肝脏再生丙酮酸；然而，乳酸在整个身体中运输，在体育锻炼期间，乳酸为肌肉和大脑提供了重要的能量来源。 由于即使在休息时大脑也能有效利用乳酸，研究人员假设乳酸是大脑的重要能量来源，而急性运动期间乳酸的产生直接影响大脑中的葡萄糖代谢。 研究人员将探索急性运动对大脑葡萄糖代谢的影响以及急性运动生物标志物的动态变化，包括可能影响大脑代谢的乳酸和相关物质。

1994 年，研究表明葡萄糖的使用、乳酸的产生和乳酸的释放随着大脑激活而增加。 这激发了“乳酸穿梭假说”，该假说认为星形胶质细胞主要将葡萄糖代谢为乳酸，乳酸被穿梭到神经元用于氧化磷酸化。 与胶质细胞相比，神经元中特定单羧酸转运蛋白 (MCT) 亚型的表达支持脑细胞之间代谢区室化的概念，该亚型转运乳酸。 神经元表达 MCT2，其特征在于对乳酸的高亲和力和有限的表达谱，而星形胶质细胞主要表达 MCT4，其具有低乳酸亲和力并与乳酸流出有关。 这表明星形胶质细胞比神经元更依赖糖酵解。 糖酵解酶果糖生物磷酸酶在神经元中被降解，表明神经元增加糖酵解的能力有限，并进一步表明葡萄糖代谢向戊糖磷酸途径的分流增加。 简而言之，神经元中的糖酵解可能对谷胱甘肽等抗氧化剂的再生更为关键，而不是生成用于线粒体氧化的丙酮酸。 最后，使用 FRET 技术对小鼠进行的研究表明，乳酸可以渗透到星形胶质细胞和神经元中，并有星形胶质细胞-神经元乳酸梯度的证据。 与星形胶质细胞相比，乳酸注射液已被证明可以增加神经元对乳酸的摄取。 综上所述，这一分子证据表明，增加外周乳酸的干预措施，如有氧运动，可能会增加神经元细胞的通量。

乳酸动力学和运动 在人类中，在生理浓度下全身乳酸浓度与脑乳酸摄取之间存在线性关系，并且当转运蛋白饱和时，乳酸可贡献多达 60% 的脑代谢。 乳酸进入大脑的动力学表明，血脑屏障对乳酸的渗透性约为葡萄糖的一半，但细胞内对乳酸的吸收更大。 最近的证据表明，FDG 信号是由胶质细胞葡萄糖的使用驱动的，外周乳酸供应的增加可能会降低 FDG-PET 信号。 无论来源如何，增加的乳酸供应应该会降低 FDG 信号，因为这两种细胞类型的可用性都增加了。

人类研究：迄今为止，大多数关于乳酸和大脑的人类研究都使用了乳酸输注和/或运动，并且是在健康的年轻男性中进行的。 一项使用乳酸钳和运动的研究表明，通过增加乳酸水平、减少葡萄糖和减少葡萄糖生成，适度运动期间的乳酸氧化得到改善。 另外两项研究表明，急性运动可以改善认知，并且认知改善与脑乳酸摄取呈正相关。 最后，增加循环乳酸水平的强度运动会降低脑葡萄糖代谢（FDG-PET 信号），而不会增加外周乳酸水平的低强度运动则不会。 虽然大脑葡萄糖代谢的减少被认为是由于葡萄糖保留，但由于乳酸满足能量需求，因此由于技术限制，尚未在人体中直接测量葡萄糖和乳酸的细胞命运。 尽管如此，大脑葡萄糖代谢的急剧变化可能代表了大脑对运动反应的重要衡量标准。 它还可以预测在更长时间的运动干预研究中观察到的静息脑葡萄糖代谢的变化。 然而，尚未在 ND 老年人或 AD 人群中评估急性运动对脑葡萄糖代谢的影响。

相关运动生物标志物的潜在作用 虽然乳酸与脑葡萄糖代谢的特异性关系将是我们目标 1 的重点，但研究人员还将检查另外五种影响大脑的运动相关生物标志物。 这些生物标志物将包括脑源性神经营养因子 (BDNF)、血管内皮生长因子 (VEGF)、转化生长因子 β (TGF)、鸢尾素和葡萄糖。 我们选择这些特定运动相关生物标志物的理由如下。 BDNF 是运动相关大脑益处的潜在调节剂，但尚未在 AD 中分析其急性反应。 对人类细胞系的研究表明，短期乳酸暴露会增加皮质星形胶质细胞和 SY5Y 细胞中的 BDNF 表达。 乳酸与运动后的 BDNF 和 VEGF 水平呈正相关，尽管尚不清楚乳酸是否驱动这些反应。 此外，在啮齿动物中，运动引起的血乳酸升高会增加脑 CSF 中的 TGF。 这可能是相关的，因为 TGF 涉及脂肪相关能量底物的动员。 研究人员有间接证据表明，体能测试期间能量底物的使用可能因 AD 诊断而异，这将在后面讨论。 此外，在啮齿类动物中，抑制 TGF 信号会降低记忆力和长时程增强作用。 另一种脂肪代谢和信号调节剂是鸢尾素。 鸢尾素是一种相对较新认识的激素，它在中等强度运动中被诱导产生，并且与有痴呆风险的老年人的认知有关。 研究人员和其他人已将葡萄糖与 AD 和 AD 相关神经病理学的进展联系起来，并且在初步研究中，研究人员观察到葡萄糖和胰岛素都对运动有敏锐的反应，个体之间存在很大差异。 这些重要的运动和认知相关生物标志物的量化将加强我们对老年人和 AD 人群的急性运动反应的理解。 研究人员将在乳酸钳夹过程中对它们进行量化。 这将使研究人员能够确定乳酸本身是否作为信号分子发挥作用并影响其他运动相关生物标志物的水平，或者这些生物标志物是否通过其他途径发生运动介导的变化。