Лактат для энергии и нейропознания (LEAN)

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, поражающим более 5 миллионов американцев, и ожидается, что к 2050 году это число возрастет почти до 14 миллионов. Ежегодные расходы на здравоохранение, связанные с болезнью Альцгеймера, превышают 200 миллиардов долларов, что привело к формированию Национального закона о проектах по болезни Альцгеймера (NAPA). Цели NAPA включают создание национального плана по преодолению болезни Альцгеймера, разработку методов лечения для предотвращения, остановки или обращения вспять болезни Альцгеймера, а также улучшение ранней диагностики и ухода за пациентами с болезнью Альцгеймера.

Наша команда была в авангарде исследований, чтобы охарактеризовать влияние упражнений на профилактику и прогрессирование болезни Альцгеймера. Исследователь показал, что программа упражнений улучшает когнитивные (в первую очередь исполнительные) функции у субъектов без деменции (ND) в зависимости от дозы упражнений. Исследователь также показал, что существует положительная связь между изменениями кардиореспираторной выносливости и изменениями памяти у людей с БА, которые участвуют в 6-месячных аэробных упражнениях и в настоящее время изучают эти эффекты у субъектов с доклинической БА (ClinicalTrials.gov). ID NCT02000583). Однако не все люди получают пользу от упражнений, и точные механизмы, с помощью которых упражнения вызывают положительный эффект, неясны. В настоящее время исследователь изучает различные подходы, от молекулярных до нейровизуализационных исследований, для изучения этих эффектов. Однако один из больших пробелов в знаниях заключается в том, как мало в этой области известно об остром влиянии физических упражнений на БА. Большинство клинических испытаний, в том числе наше собственное, были разработаны для оценки метаболических результатов в двух временных точках натощак, до и после вмешательства. Тем не менее, влияние каждой быстрой тренировки на метаболизм мозга и потенциальные механизмы, с помощью которых могут быть затронуты познание и память, остаются неясными. Исследователь изучит эти факторы в текущем приложении. Немногие группы имеют такие же хорошие возможности, как наша, для интеграции мер кардиореспираторной подготовки, интенсивных упражнений и передовых методов нейровизуализации.

Упражнения приносят пользу мозгу: обоснование для понимания острой реакции на физическую нагрузку при БА. Продольные обсервационные исследования показывают взаимосвязь между самооценкой физических упражнений и снижением когнитивных функций, а более высокая физическая активность в среднем и пожилом возрасте связана со сниженным риском развития БА с поздним началом. . Кроме того, интервенционные исследования показали улучшение когнитивных функций после упражнений у субъектов с ND и MCI. Снижение кардиореспираторного состояния сопровождалось атрофией головного мозга и прогрессированием тяжести деменции при БА, а объем гиппокампа улучшился при вмешательстве в физическую активность в некоторых исследованиях пожилых людей. В нашем недавнем исследовании физических упражнений у субъектов с БА исследователь не увидел общего улучшения памяти в группе вмешательства, но изменение кардиореспираторной выносливости положительно коррелировало с изменением памяти. Вывод о том, что изменение кардиореспираторной выносливости важно для достижения эффектов памяти при БА, согласуется с работой, которая показывает положительную связь между изменениями кардиореспираторной выносливости, связанными с физическими упражнениями, и маркерами толщины коры и объема мозга у субъектов с НД, MCI и БА. Это также согласуется с работой нашей и других групп, которая показывает, что уровень физической активности и физической подготовки связан с большим объемом мозга.

Важно отметить, что исследователь постулирует, что изменение кардиореспираторной выносливости, вероятно, обусловлено повторяющимися острыми эффектами каждого отдельного острого упражнения, которое со временем накапливается. Эти острые эффекты включают изменения периферических биомаркеров, которые легко преодолевают гематоэнцефалический барьер, но возвращаются к норме в течение нескольких часов. Тем не менее, влияние интенсивных упражнений на мозг недостаточно изучено, особенно у пожилых людей и людей с болезнью Альцгеймера, а также при интенсивности, которая часто используется в программах вмешательства с упражнениями. Это представляет собой пробел в знаниях в изучении благотворного влияния физических упражнений на стареющее население и людей с деменцией.

Зачем изучать лактат? Термины «лактат» и «молочная кислота» часто используются взаимозаменяемо и отличаются только одним протоном. Некоторые до сих пор считают молочную кислоту отходами, образующимися во время упражнений, и хотя до сих пор остаются споры относительно роли молочной кислоты в закислении мышц, существуют убедительные доказательства того, что лактат играет важную и полезную роль в различных тканях. При производстве лактата из пирувата образуется НАД+, необходимый промежуточный продукт для гликолиза. Периферический лактат транспортируется в печень для регенерации пирувата через цикл Кори; однако лактат транспортируется по всему телу, и во время физических упражнений лактат является ключевым источником энергии для мышц и мозга. Поскольку лактат эффективно используется мозгом даже в состоянии покоя, исследователи предполагают, что лактат является критическим источником энергии для мозга и что образование лактата во время интенсивных упражнений напрямую влияет на метаболизм глюкозы в мозге. Исследователь изучит влияние интенсивных упражнений на метаболизм глюкозы в мозге, а также динамику биомаркеров интенсивных упражнений, включая лактат и родственные вещества, которые могут влиять на метаболизм мозга.

В 1994 году было показано, что потребление глюкозы, производство и высвобождение лактата увеличиваются при активации мозга. Это подстегнуло «гипотезу лактатного челнока», которая утверждает, что астроциты в первую очередь метаболизируют глюкозу в лактат, который перемещается в нейроны для использования в окислительном фосфорилировании. Концепция метаболической компартментализации между клетками головного мозга подтверждается экспрессией изоформ специфических монокарбоксилатных транспортеров (MCT), которые транспортируют лактат, в нейронах по сравнению с глией. Нейроны экспрессируют MCT2, который характеризуется высоким сродством к лактату и ограниченным профилем экспрессии, в то время как астроциты преимущественно экспрессируют MCT4, который имеет низкое сродство к лактату и участвует в оттоке лактата. Предполагается, что астроциты в большей степени зависят от гликолиза, чем нейроны. Гликолитический фермент фруктозо-биофосфатаза расщепляется в нейронах, что свидетельствует об ограниченной способности нейронов усиливать гликолиз и, кроме того, предполагает повышенное шунтирование метаболизма глюкозы в сторону пентозофосфатного пути. Короче говоря, гликолиз в нейронах может быть более важным для регенерации антиоксидантов, таких как глутатион, чем образование пирувата для окисления в митохондриях. Наконец, исследования мышей с использованием технологии FRET показали, что лактат может проникать как в астроциты, так и в нейроны, что свидетельствует о градиенте лактата между астроцитами и нейронами. Было показано, что инъекция лактата увеличивает поглощение лактата нейронами по сравнению с астроцитами. Взятые вместе, эти молекулярные данные свидетельствуют о том, что вмешательства, которые увеличивают периферический лактат, такие как аэробные упражнения, могут увеличить поток в нейронные клетки.

Динамика лактата и упражнения У людей существует линейная зависимость между системной концентрацией лактата и поглощением лактата мозгом при физиологических концентрациях, и лактат может вносить вклад в 60% церебрального метаболизма, когда транспортеры насыщены. Кинетика проникновения лактата в головной мозг указывает на то, что гематоэнцефалический барьер примерно вдвое менее проницаем для лактата, чем глюкоза, но внутриклеточное поглощение лактата выше. Недавние данные свидетельствуют о том, что сигнал ФДГ обусловлен использованием глиальной глюкозы и что увеличение поступления периферического лактата может снизить сигнал ФДГ-ПЭТ. Независимо от источника, повышенное поступление лактата должно снижать сигнал ФДГ из-за повышенной доступности для обоих типов клеток.

Исследования на людях: на сегодняшний день в большинстве исследований лактата и мозга на людях использовались инфузии лактата и/или физические упражнения, и они проводились на здоровых молодых мужчинах. Исследование с использованием лактатного зажима и упражнений показало, что окисление лактата во время умеренных упражнений улучшалось за счет повышения уровня лактата, сохранения глюкозы и снижения производства глюкозы. Два других исследования продемонстрировали, что интенсивные физические упражнения улучшали когнитивные функции, а когнитивные улучшения положительно коррелировали с поглощением лактата мозгом. Наконец, упражнения с интенсивностью, которые повышают уровень циркулирующего лактата, снижают церебральный метаболизм глюкозы (сигнал ФДГ-ПЭТ), в то время как упражнения с меньшей интенсивностью, которые не увеличивают периферический лактат, этого не делают. Хотя предполагается, что снижение церебрального метаболизма глюкозы происходит из-за экономии глюкозы, поскольку потребности в энергии удовлетворяются за счет лактата, клеточные судьбы глюкозы и лактата не измерялись непосредственно у людей из-за технологических ограничений. Тем не менее, острые изменения церебрального метаболизма глюкозы могут представлять собой важную меру церебральной реакции на физическую нагрузку. Это также может предсказать изменения в метаболизме глюкозы в мозге в покое, которые наблюдались в более длительных интервенционных исследованиях с физической нагрузкой. Тем не менее, влияние интенсивных упражнений на метаболизм глюкозы в головном мозге не оценивалось у пожилых людей с НД или БА.

Потенциальные роли биомаркеров, связанных с физическими упражнениями Хотя лактат-специфическая взаимосвязь с метаболизмом глюкозы в головном мозге будет в центре нашего внимания для цели 1, исследователь также изучит пять дополнительных биомаркеров, связанных с физическими упражнениями, которые влияют на мозг. Эти биомаркеры будут включать нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), бета-трансформирующий фактор роста (TGF), иризин и глюкозу. Наше обоснование выбора этих специфических биомаркеров, связанных с физическими упражнениями, следует ниже. BDNF является потенциальным медиатором благоприятного воздействия на мозг, связанного с физическими упражнениями, но его острая реакция при БА не анализировалась. Исследования на клеточных линиях человека показывают, что кратковременное воздействие лактата увеличивает экспрессию BDNF как в астроцитах коры, так и в клетках SY5Y. Лактат положительно связан с уровнями BDNF и VEGF после тренировки, хотя неясно, влияет ли лактат на эти реакции. Кроме того, у грызунов повышение уровня лактата в крови, вызванное физической нагрузкой, увеличивает TGF в ЦСЖ головного мозга. Это может иметь значение, поскольку TGF участвует в мобилизации связанных с жиром энергетических субстратов. У исследователей есть косвенные доказательства того, что использование энергетического субстрата во время фитнес-тестов может различаться в зависимости от диагноза болезни Альцгеймера, который обсуждается позже. Кроме того, у грызунов ингибирование передачи сигналов TGF снижало производительность памяти и долговременное потенцирование. Другим модулятором жирового обмена и передачи сигналов является иризин. Иризин является относительно недавно обнаруженным гормоном, который индуцируется во время упражнений средней интенсивности и связан с когнитивными функциями у пожилых людей с риском развития деменции. Исследователи и другие исследователи связывают глюкозу с прогрессированием болезни Альцгеймера и нейропатологии, связанной с болезнью Альцгеймера, а в пилотных исследованиях исследователи наблюдали, что глюкоза и инсулин остро реагируют на физические упражнения, причем у разных людей они сильно различаются. Количественная оценка этих важных биомаркеров, связанных с физической нагрузкой и когнитивными функциями, улучшит наше понимание острой реакции на физическую нагрузку у пожилых людей и людей с болезнью Альцгеймера. Исследователи определят их количество во время процедуры лактатного зажима. Это позволит исследователю определить, выполняет ли сам лактат функцию сигнальной молекулы и влияет ли на уровни других биомаркеров, связанных с физической нагрузкой, или происходит ли опосредованное физической нагрузкой изменение этих биомаркеров другими путями.