Laktaatti energiaa ja neurokognitiota varten (LEAN)

Alzheimerin tauti (AD) on yleisin hermostoa rappeuttava sairaus, jota sairastaa yli 5 miljoonaa amerikkalaista, ja tämän määrän odotetaan nousevan lähes 14 miljoonaan vuoteen 2050 mennessä. AD:hen liittyvät vuosittaiset terveydenhuoltokustannukset ylittävät 200 miljardia dollaria, mikä on johtanut National Alzheimer's Project Actin (NAPA) muodostumiseen. NAPA:n tavoitteita ovat muun muassa kansallisen suunnitelman luominen AD:n voittamiseksi, hoitojen kehittäminen AD:n ehkäisemiseksi, pysäyttämiseksi tai kääntämiseksi sekä AD-potilaiden varhaisen diagnoosin ja hoidon parantaminen.

Tiimimme on ollut tutkimuksen eturintamassa karakterisoidakseen liikunnan vaikutusta AD:n ehkäisyyn ja etenemiseen. Tutkija on osoittanut, että harjoitusohjelma parantaa kognitiivista (ensisijaisesti executive) toimintaa ei-dementoituneilla (ND) henkilöillä harjoitusannoksesta riippuvalla tavalla. Tutkija on lisäksi osoittanut, että sydän- ja hengityselimistön kuntomuutoksen ja muistin muutoksen välillä on positiivinen yhteys AD-potilailla, jotka osallistuvat kuuden kuukauden aerobiseen harjoitteluun ja tutkivat parhaillaan näitä vaikutuksia koehenkilöillä, joilla on prekliininen AD (ClinicalTrials.gov). ID NCT02000583). Kaikki eivät kuitenkaan hyödy harjoituksesta, ja tarkat mekanismit, joilla harjoittelu saa aikaan hyödyllisen vaikutuksen, ovat epäselviä. Tutkija tutkii parhaillaan erilaisia ​​lähestymistapoja, jotka vaihtelevat molekyylitutkimuksista neuroimaging-tutkimuksiin näiden vaikutusten tutkimiseksi. Yksi suurimmista tiedon puutteista on kuitenkin se, kuinka vähän ala tietää liikunnan akuuteista vaikutuksista AD:hen. Useimmat kliiniset tutkimukset, mukaan lukien omamme, on suunniteltu arvioimaan aineenvaihdunnan tuloksia kahdessa paastoajankohdassa, ennen ja jälkeen interventiota. Kuitenkin jokaisen akuutin harjoituksen vaikutukset aivojen aineenvaihduntaan ja mahdollisiin mekanismeihin, joilla kognitio ja muisti voivat vaikuttaa, jäävät epäselväksi. Tutkija tutkii näitä tekijöitä nykyisessä hakemuksessa. Harvat ryhmät ovat yhtä hyvässä asemassa kuin meillä integroidakseen sydän- ja hengityselimistön kuntotoimenpiteitä, akuutteja harjoitustoimenpiteitä ja kehittyneitä neuroimaging-tekniikoita.

Harjoittelu hyödyttää aivoja: perusteita akuutin harjoitusvasteen ymmärtämiselle AD:ssa Pitkittäiset havainnointitutkimukset osoittavat yhteyden itse ilmoittaman harjoituksen ja kognitiivisen heikkenemisen välillä, ja korkeampi fyysinen aktiivisuus keski-iässä ja myöhään iässä liittyy pienempään riskiin sairastua myöhään alkavaan AD . Lisäksi interventiotutkimukset ovat osoittaneet kognitiivista paranemista harjoituksen jälkeen ND- ja MCI-potilailla. Sydän- ja hengityselimistön kunto heikkenee aivojen surkastumisen ja dementian vakavuuden etenemisen myötä AD:ssa ja hippokampuksen tilavuudessa on parantunut fyysisen aktiivisuuden myötä joissakin iäkkäillä aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa. Äskettäisessä AD-potilaiden harjoittelututkimuksessamme tutkija ei nähnyt yleistä muistin paranemista interventioryhmässä, mutta muutos kardiorespiratorisessa kunnossa korreloi positiivisesti muistin muutoksen kanssa. Havainto, jonka mukaan sydän- ja hengityselimistön kuntomuutos on tärkeä muistivaikutusten saavuttamisessa AD:ssa, on yhdenmukainen työn kanssa, joka osoittaa positiivisen yhteyden harjoitukseen liittyvien kardiorespiratoristen kuntomuutosten ja aivokuoren paksuuden ja aivotilavuuden merkkiaineiden välillä ND-, MCI- ja AD-potilailla. Se on myös yhdenmukainen ryhmämme ja muiden töiden kanssa, jotka osoittavat, että fyysinen aktiivisuus ja kuntotasot liittyvät suurempaan aivovolyymiin.

Tärkeää on, että tutkija olettaa, että sydän- ja hengityselimistön kuntomuutos johtuu todennäköisesti jokaisen yksittäisen akuutin harjoituksen toistuvista, akuuteista vaikutuksista, jotka ovat additiivinen ajan myötä. Näitä akuutteja vaikutuksia ovat muutokset perifeerisissä biomarkkereissa, jotka läpäisevät helposti veri-aivoesteen, mutta palaavat normaaliksi muutamassa tunnissa. Akuutin harjoittelun vaikutuksia aivoihin ei kuitenkaan ymmärretä hyvin, etenkään ikääntyneillä ja AD-populaatioilla, ja intensiteetillä, joita usein käytetään harjoituksen interventioohjelmissa. Tämä on tietovaje tutkimuksessa liikunnan myönteisistä vaikutuksista ikääntyville ja dementiapotilaille.

Miksi laktaattia kannattaa tutkia? Termejä "laktaatti" ja "maitohappo" käytetään usein vaihtokelpoisina ja ne eroavat vain yhdellä protonilla. Jotkut pitävät maitohappoa edelleen harjoituksen aikana syntyvänä jätetuotteena, ja vaikka maitohapon roolista lihasten happamoinnissa on edelleen kiistaa, on olemassa merkittäviä todisteita siitä, että laktaatilla on kriittinen ja hyödyllinen rooli useissa kudoksissa. Laktaatin tuotanto pyruvaatista tuottaa NAD+:a, joka on glykolyysin välttämätön välituote. Perifeerinen laktaatti kuljetetaan maksaan pyruvaatin regeneroimiseksi Cori-syklin kautta; laktaatti kulkeutuu kuitenkin läpi koko kehon, ja fyysisen harjoituksen aikana laktaatti on tärkeä energianlähde lihaksille ja aivoille. Koska aivot käyttävät laktaattia tehokkaasti myös levossa, tutkija olettaa, että laktaatti on kriittinen energianlähde aivoille ja että laktaatin muodostuminen akuutin harjoituksen aikana vaikuttaa suoraan aivojen glukoosiaineenvaihduntaan. Tutkija tutkii akuutin harjoituksen vaikutuksia aivojen glukoosiaineenvaihduntaan sekä akuutin rasituksen biomarkkerien dynamiikkaa, mukaan lukien laktaatti ja siihen liittyvät aineet, jotka voivat vaikuttaa aivojen aineenvaihduntaan.

Vuonna 1994 osoitettiin, että glukoosin käyttö, laktaatin tuotanto ja laktaatin vapautuminen lisääntyivät aivojen aktivoituessa. Tämä vauhditti "laktaattisukkulahypoteesia", jonka mukaan astrosyytit metaboloivat ensisijaisesti glukoosia laktaatiksi, joka kuljetetaan neuroneihin käytettäväksi oksidatiivisessa fosforylaatiossa. Aivosolujen välisen metabolisen lokeroitumisen käsitettä tukee spesifisten monokarboksylaattikuljettajien (MCT) isoformien ilmentyminen, jotka kuljettavat laktaattia hermosoluissa gliaan verrattuna. Neuronit ekspressoivat MCT2:ta, jolle on ominaista korkea affiniteetti laktaattiin ja rajoitettu ilmentymisprofiili, kun taas astrosyytit ilmentävät ensisijaisesti MCT4:ää, jolla on alhainen laktaattiaffiniteetti ja joka liittyy laktaatin ulosvirtaukseen. On ehdotettu, että astrosyytit riippuvat enemmän glykolyysistä kuin neuronit. Glykolyyttinen entsyymi fruktoosibiofosfataasi hajoaa hermosoluissa, mikä viittaa hermosolujen rajoitettuun kykyyn lisätä glykolyysiä ja lisäksi viittaa glukoosiaineenvaihdunnan lisääntyneeseen shunttiin kohti pentoosifosfaattireittiä. Lyhyesti sanottuna, glykolyysi hermosoluissa voi olla kriittisempi antioksidanttien, kuten glutationin, regeneroitumiselle sen sijaan, että muodostuisi pyruvaatia hapettumista varten mitokondrioissa. Lopuksi FRET-teknologiaa käyttävät hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että laktaatti voi läpäistä sekä astrosyyttejä että hermosoluja, mikä osoittaa astrosyytti-neuroni-laktaattigradientin. Laktaattiinjektion on osoitettu lisäävän hermosolujen laktaatin ottoa suhteessa astrosyytteihin. Yhdessä nämä molekyylitodisteet viittaavat siihen, että perifeeristä laktaattia lisäävät interventiot, kuten aerobinen harjoittelu, voivat lisätä virtausta hermosoluihin.

Laktaattidynamiikka ja liikunta Ihmisillä systeemisen laktaattipitoisuuden ja aivojen laktaatin oton välillä on lineaarinen suhde fysiologisilla pitoisuuksilla, ja laktaatti voi osallistua jopa 60 %:iin aivojen aineenvaihdunnasta, kun kuljettajat ovat kyllästyneet. Laktaatin aivoihin pääsyn kinetiikka osoittaa, että veri-aivoeste on noin puolet laktaattia läpäisevämpi kuin glukoosi, mutta laktaatin solunsisäinen otto on suurempi. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että FDG-signaalia ohjaa glialglukoosin käyttö ja että lisääntynyt perifeerisen laktaatin saanti voi heikentää FDG-PET-signaalia. Lähteestä riippumatta lisääntyneen laktaatin saannin pitäisi pudottaa FDG-signaalia molempien solutyyppien lisääntyneen saatavuuden vuoksi.

Ihmistutkimukset: Tähän mennessä useimmat ihmisillä tehdyt laktaatin ja aivojen tutkimukset ovat käyttäneet laktaattiinfuusiota ja/tai harjoittelua, ja ne on suoritettu terveillä nuorilla miehillä. Laktaattipuristimella ja harjoittelulla tehty tutkimus osoitti, että laktaatin hapettumista kohtalaisen harjoittelun aikana parannettiin lisäämällä laktaattitasoja, säästämällä glukoosia ja vähentämällä glukoosin tuotantoa. Kaksi muuta tutkimusta osoittivat, että akuutti harjoitus paransi kognitiota ja kognitiivinen paraneminen korreloi positiivisesti aivolaktaatin oton kanssa. Lopuksi, harjoittelu intensiteetillä, joka nosti verenkierron laktaattitasoja, vähensi aivojen glukoosiaineenvaihduntaa (FDG-PET-signaali), kun taas matalamman intensiteetin harjoittelu, joka ei lisännyt perifeeristä laktaattia, ei. Vaikka aivojen glukoosiaineenvaihdunnan laskun väitetään johtuvan glukoosin säästämisestä, koska energiantarpeet katetaan laktaatin avulla, glukoosin ja laktaatin solujen kohtaloa ei ole mitattu suoraan ihmisillä teknisten rajoitusten vuoksi. Siitä huolimatta akuutit muutokset aivojen glukoosiaineenvaihdunnassa voivat olla tärkeä mitta aivojen vasteesta harjoitteluun. Se voi myös ennustaa muutoksia lepoaivojen glukoosiaineenvaihdunnassa, joita on havaittu pidemmissä harjoitusinterventiotutkimuksissa. Akuutin harjoittelun vaikutuksia aivojen glukoosiaineenvaihduntaan ei kuitenkaan ole arvioitu ND-ikääntyneiden tai AD-populaatioiden kohdalla.

Harjoitukseen liittyvien biomarkkerien mahdolliset roolit Vaikka tavoitteessa 1 keskitymme laktaattispesifiseen suhteeseen aivojen glukoosiaineenvaihduntaan, tutkija tutkii myös viittä muuta liikuntaan liittyvää biomarkkeria, jotka vaikuttavat aivoihin. Näitä biomarkkereita ovat aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä (BDNF), verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), transformoiva kasvutekijä beeta (TGF), irisiini ja glukoosi. Perustelumme näiden tiettyjen harjoitteluun liittyvien biomarkkerien valinnalle ovat seuraavat. BDNF on mahdollinen välittäjä harjoitukseen liittyvissä aivohyötyissä, mutta sen akuuttia vastetta ei ole analysoitu AD:ssa. Ihmisen solulinjoilla tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että lyhytaikainen laktaattialtistus lisää BDNF:n ilmentymistä sekä aivokuoren astrosyyteissä että SY5Y-soluissa. Laktaatti liittyy positiivisesti sekä BDNF- että VEGF-tasoihin harjoituksen jälkeen, vaikka on epäselvää, ohjaako laktaatti näitä vasteita. Lisäksi jyrsijöillä harjoituksen aiheuttama veren laktaatin nousu lisää TGF:ää aivojen CSF:ssä. Tällä voi olla merkitystä, koska TGF on osallisena rasvaan liittyvien energiasubstraattien mobilisoinnissa. Tutkijoilla on epäsuoraa näyttöä siitä, että energian substraattien käyttö kuntotesteissä voi vaihdella AD-diagnoosin perusteella, jota käsitellään myöhemmin. Lisäksi jyrsijöillä TGF-signaloinnin estäminen heikensi muistin suorituskykyä ja pitkäaikaista tehostumista. Toinen rasva-aineenvaihdunnan ja signaloinnin modulaattori on irisin. Irisiini on suhteellisen äskettäin tunnistettu hormoni, joka indusoituu kohtalaisen intensiivisen harjoittelun aikana ja joka on yhdistetty kognitioon vanhemmilla aikuisilla, joilla on riski dementiasta. Tutkijat ja muut ovat yhdistäneet glukoosin AD:n ja AD:hen liittyvän neuropatologian etenemiseen, ja pilottitutkimuksissa tutkijat ovat havainneet, että glukoosi ja insuliini reagoivat akuutisti harjoitukseen, ja yksilöiden välillä on suuria eroja. Näiden tärkeiden harjoitteluun ja kognitioon liittyvien biomarkkerien kvantifiointi parantaa ymmärrystämme akuutista rasitusvasteesta ikääntyneillä ja AD-populaatioilla. Tutkijat määrittävät ne määrällisesti laktaattipuristinmenettelyn aikana. Tämän avulla tutkija voi määrittää, toimiiko laktaatti itse signalointimolekyylinä ja vaikuttaako muiden harjoitteluun liittyvien biomarkkerien tasoihin vai tapahtuuko harjoituksen välittämää muutosta näissä biomarkkereissa muiden reittien kautta.