Lactate pour l'énergie et la neurocognition (LEAN)

La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus courante, affectant plus de 5 millions d'Américains, ce nombre devant atteindre près de 14 millions d'ici 2050. Les coûts annuels des soins de santé associés à la maladie d'Alzheimer dépassent les 200 milliards de dollars, ce qui a conduit à la formation de la National Alzheimer's Project Act (NAPA). Les objectifs de NAPA comprennent la création d'un plan national pour vaincre la MA, le développement de traitements pour prévenir, arrêter ou inverser la MA, et l'amélioration du diagnostic précoce et des soins aux patients atteints de MA.

Notre équipe a été à la pointe de la recherche pour caractériser l'impact de l'exercice sur la prévention et la progression de la MA. L'investigateur a montré qu'un programme d'exercices améliore la fonction cognitive (principalement exécutive) chez les sujets non déments (ND) d'une manière dépendante de la dose d'exercice. L'investigateur a en outre montré qu'il existe une relation positive entre le changement de la condition cardiorespiratoire et le changement de la mémoire chez les personnes atteintes de MA qui participent à 6 mois d'exercice aérobique et étudient actuellement ces effets chez des sujets atteints de MA préclinique (ClinicalTrials.gov ID NCT02000583). Cependant, tous les individus ne bénéficient pas de l'exercice, et les mécanismes précis par lesquels l'exercice provoque un effet bénéfique ne sont pas clairs. Le chercheur explore actuellement une variété d'approches allant des études moléculaires aux études de neuroimagerie pour étudier ces effets. L'une des grandes lacunes dans les connaissances, cependant, est le peu de connaissances sur les effets aigus de l'exercice dans la MA. La plupart des essais cliniques, y compris le nôtre, ont été conçus pour évaluer les résultats métaboliques à deux moments de jeûne, avant et après l'intervention. Cependant, les effets de chaque séance d'exercice intense sur le métabolisme cérébral et les mécanismes potentiels par lesquels la cognition et la mémoire peuvent être affectées restent flous. L'enquêteur explorera ces facteurs dans la présente demande. Peu de groupes sont aussi bien placés que le nôtre pour intégrer des mesures de la condition physique cardiorespiratoire, des interventions d'exercice aigu et des techniques avancées de neuroimagerie.

L'exercice profite au cerveau : justification de la compréhension de la réponse aiguë à l'exercice dans la MA . De plus, des études d'intervention ont montré une amélioration cognitive après l'exercice chez les sujets ND et MCI. Le déclin de la condition cardiorespiratoire suit l'atrophie cérébrale et la progression de la gravité de la démence dans la MA et le volume de l'hippocampe s'est amélioré avec une intervention d'activité physique dans certaines études sur les personnes âgées. Dans notre étude récente sur l'exercice chez les sujets AD, l'investigateur n'a pas constaté d'amélioration globale de la mémoire dans le groupe d'intervention, mais le changement de la forme cardiorespiratoire était positivement corrélé au changement de la mémoire. La découverte selon laquelle le changement de la forme cardiorespiratoire est important pour obtenir des effets de mémoire dans la MA est cohérente avec les travaux qui montrent une relation positive entre le changement de la forme cardiorespiratoire lié à l'exercice et les marqueurs de l'épaisseur corticale et du volume cérébral chez les sujets ND, MCI et AD. Cela est également cohérent avec les travaux de notre groupe et d'autres qui montrent que les niveaux d'activité physique et de forme physique sont associés à un volume cérébral plus important.

Il est important de noter que l'investigateur postule que le changement de la condition cardiorespiratoire est probablement dû aux effets répétés et aigus de chaque séance d'exercice aiguë unique qui s'additionne au fil du temps. Ces effets aigus comprennent des changements dans les biomarqueurs périphériques qui traversent facilement la barrière hémato-encéphalique mais reviennent à la normale en quelques heures. Cependant, les effets de l'exercice aigu sur le cerveau ne sont pas bien compris, en particulier dans les populations âgées et AD, et aux intensités qui sont souvent utilisées dans les programmes d'intervention d'exercice. Cela présente un manque de connaissances dans l'étude des effets bénéfiques de l'exercice sur les populations vieillissantes et atteintes de démence.

Pourquoi étudier le lactate ? Les termes "lactate" et "acide lactique" sont souvent utilisés de manière interchangeable et ne diffèrent que par un seul proton. L'acide lactique est toujours considéré par certains comme un déchet généré pendant l'exercice, et bien que la controverse demeure quant au rôle de l'acide lactique dans l'acidification musculaire, il existe des preuves substantielles que le lactate joue un rôle critique et bénéfique dans une variété de tissus. La production de lactate à partir du pyruvate génère du NAD+, un intermédiaire nécessaire à la glycolyse. Le lactate périphérique est transporté vers le foie pour la régénération du pyruvate via le cycle de Cori ; cependant, le lactate est transporté dans tout le corps, et pendant l'exercice physique, le lactate fournit une source d'énergie essentielle pour les muscles et le cerveau. Étant donné que le lactate est utilisé efficacement par le cerveau même au repos, le chercheur émet l'hypothèse que le lactate est une source d'énergie essentielle pour le cerveau et que la génération de lactate au cours d'un exercice intense a un impact direct sur le métabolisme du glucose dans le cerveau. Le chercheur explorera les effets de l'exercice aigu sur le métabolisme cérébral du glucose ainsi que la dynamique des biomarqueurs de l'exercice aigu, y compris le lactate et les substances apparentées qui peuvent affecter le métabolisme cérébral.

En 1994, il a été démontré que l'utilisation de glucose, la production de lactate et la libération de lactate augmentaient avec l'activation cérébrale. Cela a stimulé «l'hypothèse de la navette lactate» qui postule que les astrocytes métabolisent principalement le glucose en lactate, qui est acheminé vers les neurones pour être utilisé dans la phosphorylation oxydative. Le concept de compartimentation métabolique entre les cellules cérébrales est soutenu par l'expression d'isoformes spécifiques du transporteur de monocarboxylate (MCT), qui transportent le lactate, dans les neurones par rapport à la glie. Les neurones expriment MCT2, qui se caractérise par une forte affinité pour le lactate et un profil d'expression limité, tandis que les astrocytes expriment principalement MCT4, qui a une faible affinité pour le lactate et est impliqué dans l'efflux de lactate. Il est suggéré que les astrocytes dépendent davantage de la glycolyse que les neurones. L'enzyme glycolytique fructose biosphosphatase est dégradée dans les neurones, ce qui suggère une capacité limitée des neurones à augmenter la glycolyse et suggère en outre une dérivation accrue du métabolisme du glucose vers la voie des pentoses phosphates. En bref, la glycolyse dans les neurones peut être plus critique pour la régénération des antioxydants comme le glutathion, plutôt que la génération de pyruvate pour l'oxydation dans les mitochondries. Enfin, des études sur des souris utilisant la technologie FRET ont montré que le lactate peut imprégner à la fois les astrocytes et les neurones, avec la preuve d'un gradient de lactate astrocyte-neurone. Il a été démontré que l'injection de lactate augmente l'absorption neuronale de lactate par rapport aux astrocytes. Prises ensemble, ces preuves moléculaires suggèrent que les interventions qui augmentent le lactate périphérique, comme l'exercice aérobique, peuvent augmenter le flux dans les cellules neuronales.

Dynamique du lactate et exercice Chez l'homme, il existe une relation linéaire entre la concentration systémique de lactate et l'absorption cérébrale de lactate à des concentrations physiologiques et le lactate peut contribuer jusqu'à 60 % du métabolisme cérébral lorsque les transporteurs sont saturés. La cinétique de l'entrée du lactate dans le cerveau indique que la barrière hémato-encéphalique est environ deux fois moins perméable au lactate que le glucose, mais que l'absorption intracellulaire du lactate est supérieure. Des preuves récentes suggèrent que le signal FDG est entraîné par l'utilisation de glucose glial et qu'un apport accru de lactate périphérique peut réduire le signal FDG-PET. Quelle que soit la source, l'augmentation de l'apport de lactate devrait faire chuter le signal FDG en raison de la disponibilité accrue des deux types de cellules.

Études humaines : À ce jour, la plupart des études humaines sur le lactate et le cerveau ont utilisé une infusion de lactate et/ou de l'exercice, et ont été réalisées chez de jeunes hommes en bonne santé. Une étude utilisant une pince à lactate et de l'exercice a montré que l'oxydation du lactate pendant un exercice modéré était améliorée en augmentant les niveaux de lactate, en épargnant le glucose et en diminuant la production de glucose. Deux autres études ont démontré que l'exercice aigu améliorait la cognition et que l'amélioration cognitive était positivement corrélée à l'absorption cérébrale de lactate. Enfin, l'exercice à une intensité qui augmente les taux de lactate circulant diminue le métabolisme cérébral du glucose (signal FDG-PET), tandis que l'exercice à faible intensité qui n'augmente pas le lactate périphérique ne le fait pas. Bien que l'on propose que la diminution du métabolisme cérébral du glucose soit due à l'épargne du glucose, les besoins énergétiques étant satisfaits par le lactate, les destins cellulaires du glucose et du lactate n'ont pas été mesurés directement chez l'homme en raison de limitations technologiques. Néanmoins, les changements aigus du métabolisme cérébral du glucose peuvent représenter une mesure importante de la réactivité cérébrale à l'exercice. Il peut également prédire les changements dans le métabolisme du glucose cérébral au repos qui ont été observés dans des études d'intervention d'exercice plus longues. Cependant, les effets de l'exercice aigu sur le métabolisme cérébral du glucose n'ont pas été évalués chez les personnes âgées ND ou AD.

Rôles potentiels des biomarqueurs liés à l'exercice Bien qu'une relation spécifique au lactate avec le métabolisme cérébral du glucose soit notre objectif pour l'objectif 1, l'investigateur examinera également cinq biomarqueurs supplémentaires liés à l'exercice qui affectent le cerveau. Ces biomarqueurs comprendront le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le facteur de croissance transformant bêta (TGF), l'irisine et le glucose. Notre justification de la sélection de ces biomarqueurs spécifiques liés à l'exercice suit. Le BDNF est un médiateur potentiel des bénéfices cérébraux liés à l'exercice, mais sa réponse aiguë n'a pas été analysée dans la MA. Des études sur des lignées cellulaires humaines suggèrent qu'une exposition à court terme au lactate augmente l'expression du BDNF dans les astrocytes corticaux et les cellules SY5Y. Le lactate est positivement lié aux niveaux de BDNF et de VEGF après l'exercice, bien qu'il ne soit pas clair si le lactate entraîne ces réponses. De plus, chez les rongeurs, l'élévation du lactate sanguin induite par l'exercice augmente le TGF dans le LCR cérébral. Cela peut être pertinent car le TGF est impliqué dans la mobilisation des substrats énergétiques liés aux graisses. Les enquêteurs ont des preuves indirectes que l'utilisation de substrats énergétiques lors des tests de condition physique peut différer en fonction du diagnostic de MA, qui est discuté plus tard. De plus, chez les rongeurs, l'inhibition de la signalisation TGF a diminué les performances de la mémoire et la potentialisation à long terme. L'irisine est un autre modulateur du métabolisme et de la signalisation des graisses. L'irisine est une hormone relativement nouvellement reconnue qui est induite lors d'exercices d'intensité modérée et qui a été liée à la cognition chez les personnes âgées à risque de démence. Les chercheurs et d'autres ont établi un lien entre le glucose et la progression de la maladie d'Alzheimer et de la neuropathologie liée à la maladie d'Alzheimer, et dans des études pilotes, les chercheurs ont observé que le glucose et l'insuline réagissent tous deux de manière aiguë à l'exercice, avec de grandes variations entre les individus. La quantification de ces biomarqueurs importants liés à l'exercice et à la cognition améliorera notre compréhension de la réponse aiguë à l'exercice chez les personnes âgées et les populations atteintes de la maladie d'Alzheimer. Les enquêteurs les quantifieront lors de la procédure de clamp lactate. Cela permettra à l'investigateur de déterminer si le lactate lui-même remplit une fonction en tant que molécule de signalisation et affecte les niveaux d'autres biomarqueurs liés à l'exercice, ou si un changement induit par l'exercice dans ces biomarqueurs se produit par d'autres voies.