Laktat för energi och neurokognition (LEAN)

Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste neurodegenerativa sjukdomen, som drabbar över 5 miljoner amerikaner, med denna siffra som förväntas öka till nästan 14 miljoner år 2050. De årliga hälsovårdskostnaderna förknippade med AD överstiger 200 miljarder dollar, vilket har lett till bildandet av National Alzheimers Project Act (NAPA). Målen för NAPA inkluderar skapandet av en nationell plan för att övervinna AD, utveckling av behandlingar för att förebygga, stoppa eller vända AD, och förbättringar av tidig diagnos och vård av AD-patienter.

Vårt team har legat i framkant med forskning för att karakterisera effekten av träning på AD-prevention och progression. Utredaren har visat att ett träningsprogram förbättrar den kognitiva (främst exekutiva) funktionen hos icke-dementerade (ND) försökspersoner på ett dosberoende sätt. Utredaren har vidare visat att det finns ett positivt samband mellan kardiorespiratorisk konditionsförändring och minnesförändring hos individer med AD som deltar i 6 månaders aerob träning och undersöker för närvarande dessa effekter hos personer med preklinisk AD (ClinicalTrials.gov ID NCT02000583). Det är dock inte alla individer som har nytta av träning, och de exakta mekanismerna genom vilka träning framkallar en gynnsam effekt är oklart. Utredaren undersöker för närvarande en mängd olika tillvägagångssätt, allt från molekylära till neuroavbildningsstudier för att undersöka dessa effekter. En av de stora kunskapsluckorna är dock hur lite fältet vet om de akuta effekterna av träning vid AD. De flesta kliniska prövningar, inklusive våra egna, har utformats för att bedöma metaboliska resultat vid två fasta tidpunkter, före och efter interventionen. Effekterna av varje akut träningspass på hjärnans metabolism, och potentiella mekanismer genom vilka kognition och minne kan påverkas, förblir dock oklara. Utredaren kommer att undersöka dessa faktorer i den aktuella ansökan. Få grupper är så väl positionerade som våra för att integrera kardiorespiratoriska konditionsåtgärder, akuta träningsinterventioner och avancerade neuroimagingtekniker.

Träning gynnar hjärnan: skäl för att förstå det akuta träningssvaret i AD. Longitudinella observationsstudier visar ett samband mellan självrapporterad träning och kognitiv försämring, och högre fysisk aktivitet i mitten av livet och sent i livet är associerat med en minskad risk att utveckla sent debuterande AD . Dessutom har interventionsstudier visat kognitiv förbättring efter träning hos ND- och MCI-personer. Kardiorespiratorisk konditionsnedgång spår med hjärnatrofi och progression av svårighetsgraden av demens i AD och hippocampus volym har förbättrats med en fysisk aktivitetsintervention i vissa studier av äldre vuxna. I vår nyligen genomförda studie av träning hos patienter med AD såg utredaren ingen övergripande förbättring av minnet i interventionsgruppen men förändring i kardiorespiratorisk kondition var positivt korrelerad med förändring i minne. Upptäckten att förändring av kardiorespiratorisk kondition är viktig för att uppnå minneseffekter vid AD stämmer överens med arbete som visar ett positivt samband mellan träningsrelaterad kardiorespiratorisk konditionsförändring och markörer för kortikal tjocklek och hjärnvolym hos patienter med ND, MCI och AD. Det överensstämmer också med arbete från vår grupp och andra som visar att fysisk aktivitet och konditionsnivåer är förknippade med större hjärnvolym.

Viktigt är att utredaren postulerar att förändringar i kardiorespiratorisk kondition sannolikt drivs av de upprepade, akuta effekterna av varje enskild, akut träningspass som är additiv över tiden. Dessa akuta effekter inkluderar förändringar i perifera biomarkörer som lätt passerar blod-hjärnbarriären men återgår till det normala inom några timmar. Effekterna av akut träning på hjärnan är dock inte väl förstått, särskilt i ålders- och AD-populationer, och vid de intensiteter som ofta används i träningsprogram. Detta utgör en kunskapslucka i studien av de fördelaktiga effekterna av träning i åldrande och demenspopulationer.

Varför studera laktat? Termerna "laktat" och "mjölksyra" används ofta omväxlande och skiljer sig endast med en proton. Mjölksyra anses fortfarande av vissa vara en avfallsprodukt som genereras under träning, och även om kontroverser fortfarande kvarstår angående mjölksyrans roll i muskelförsurning, finns det betydande bevis för att laktat spelar en kritisk och fördelaktig roll i en mängd olika vävnader. Produktionen av laktat från pyruvat genererar NAD+, en nödvändig mellanprodukt för glykolys. Perifert laktat transporteras till levern för regenerering av pyruvat via Cori-cykeln; dock transporteras laktat genom hela kroppen, och under fysisk träning utgör laktat en viktig energikälla för muskler och hjärna. Eftersom laktat används effektivt av hjärnan även i vila, antar utredaren att laktat är en kritisk energikälla för hjärnan, och att generering av laktat under akut träning direkt påverkar glukosmetabolismen i hjärnan. Utredaren kommer att utforska effekterna av akut träning på hjärnans glukosmetabolism samt dynamiken hos biomarkörer för akut träning, inklusive laktat och relaterade ämnen som kan påverka hjärnans metabolism.

1994 visades det att glukosanvändning, laktatproduktion och laktatfrisättning ökade med hjärnaktivering. Detta sporrade "laktatskyttelhypotesen" som antyder att astrocyter primärt metaboliserar glukos till laktat, som transporteras till neuroner för användning vid oxidativ fosforylering. Konceptet med metabolisk kompartmentalisering mellan hjärnceller stöds av uttryck av specifika monokarboxylattransporter (MCT) isoformer, som transporterar laktat, i neuroner jämfört med glia. Neuroner uttrycker MCT2, som kännetecknas av en hög affinitet för laktat och begränsad uttrycksprofil, medan astrocyter i första hand uttrycker MCT4, som har låg laktataffinitet och är inblandad i utflöde av laktat. Det föreslås att astrocyter är mer beroende av glykolys än neuroner. Glykolytiskt enzym fruktosbiosfosfatas bryts ned i neuroner, vilket tyder på en begränsad förmåga hos neuroner att öka glykolysen och antyder vidare ökad shunting av glukosmetabolism mot pentosfosfatvägen. Kort sagt, glykolys i neuroner kan vara mer kritisk för regenerering av antioxidanter som glutation, snarare än generering av pyruvat för oxidation i mitokondrier. Slutligen har studier av möss som använder FRET-teknik visat att laktat kan tränga igenom både astrocyter och neuroner, med bevis på en astrocyt-neuron-laktatgradient. Laktatinjektion har visat sig öka neuronalt laktatupptag i förhållande till astrocyter. Sammantaget tyder dessa molekylära bevis på att interventioner som ökar perifert laktat, såsom aerob träning, kan öka flödet till neuronala celler.

Laktatdynamik och träning Hos människor finns det ett linjärt samband mellan systemisk laktatkoncentration och hjärnans laktatupptag vid fysiologiska koncentrationer och laktat kan bidra till så mycket som 60 % av hjärnans metabolism när transportörer är mättade. Kinetiken för laktats inträde i hjärnan indikerar att blod-hjärnbarriären är ungefär hälften så permeabel för laktat som glukos, men att det intracellulära upptaget av laktat är större. Nya bevis tyder på att FDG-signalen drivs av glialglukosanvändning och att ökad tillförsel av perifert laktat kan minska FDG-PET-signalen. Oavsett källa bör ökad laktattillförsel sänka FDG-signalen på grund av ökad tillgänglighet för båda celltyperna.

Människostudier: Hittills har de flesta mänskliga studier av laktat och hjärnan använt laktatinfusion och/eller träning och utfördes på friska unga män. En studie med en laktatklämma och träning visade att laktatoxidationen under måttlig träning förbättrades genom att öka laktatnivåerna, spara på glukos och minska glukosproduktionen. Två andra studier visade att akut träning förbättrade kognitionen, och den kognitiva förbättringen korrelerade positivt med cerebralt laktatupptag. Slutligen, träning med en intensitet som ökade cirkulerande laktatnivåer minskade cerebral glukosmetabolism (FDG-PET-signal), medan träning med lägre intensitet som inte ökade perifert laktat inte gjorde det. Även om minskningen av cerebral glukosmetabolism föreslås bero på glukossparande, eftersom energibehovet tillgodoses av laktat, har cellulära öden för glukos och laktat inte mätts direkt hos människor på grund av tekniska begränsningar. Icke desto mindre kan de akuta förändringarna i cerebral glukosmetabolism representera ett viktigt mått på cerebral känslighet för träning. Det kan också förutsäga förändringar i vilande cerebral glukosmetabolism som har observerats i längre träningsinterventionsstudier. Emellertid har effekterna av akut träning på hjärnans glukosmetabolism inte utvärderats hos ND-äldre eller AD-populationer.

Potentiella roller för relaterade träningsbiomarkörer Även om ett laktatspecifikt samband med cerebral glukosmetabolism kommer att vara vårt fokus för mål 1, kommer utredaren också att undersöka fem ytterligare träningsrelaterade biomarkörer som påverkar hjärnan. Dessa biomarkörer kommer att inkludera hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF), vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), transformerande tillväxtfaktor beta (TGF), irisin och glukos. Vår motivering för valet av dessa specifika träningsrelaterade biomarkörer följer. BDNF är en potentiell mediator av träningsrelaterad hjärnnytta, men dess akuta respons har inte analyserats i AD. Studier på mänskliga cellinjer tyder på att kortvarig laktatexponering ökar BDNF-uttrycket i både kortikala astrocyter och SY5Y-celler. Laktat är positivt kopplat till både BDNF- och VEGF-nivåer efter träning, även om det är oklart om laktat driver dessa reaktioner. Dessutom, hos gnagare, ökar träningsinducerad förhöjning av blodlaktat TGF i hjärnans CSF. Detta kan vara av relevans eftersom TGF är inblandat i mobiliseringen av fettrelaterade energisubstrat. Utredarna har indirekta bevis för att energisubstratanvändning under konditionstester kan skilja sig beroende på AD-diagnos, vilket diskuteras senare. Dessutom, hos gnagare, minskade hämning av TGF-signalering minnesprestanda och långsiktig potentiering. En annan modulator av fettmetabolism och signalering är irisin. Irisin är ett relativt nyligen erkänt hormon som induceras under träning med måttlig intensitet och har kopplats till kognition hos äldre vuxna med risk för demens. Utredarna och andra har kopplat glukos till progression av AD och AD-relaterad neuropatologi, och i pilotstudier har utredarna observerat att glukos och insulin båda är akut känsliga för träning, med stor variation mellan individer. Kvantifiering av dessa viktiga tränings- och kognitionsrelaterade biomarkörer kommer att förbättra vår förståelse av det akuta träningssvaret i åldrade och AD-populationer. Utredarna kommer att kvantifiera dem under laktatklämman. Detta kommer att göra det möjligt för utredaren att avgöra om laktat självt utför en funktion som en signalmolekyl och påverkar nivåerna av andra träningsrelaterade biomarkörer, eller om träningsmedierad förändring av dessa biomarkörer sker via andra vägar.