Lactato para Energía y Neurocognición (LEAN)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común y afecta a más de 5 millones de estadounidenses, y se espera que este número aumente a casi 14 millones para 2050. Los costos anuales de atención médica asociados con la EA superan los 200 mil millones de dólares, lo que ha llevado a la formación de la Ley del Proyecto Nacional de Alzheimer (NAPA). Los objetivos de NAPA incluyen la creación de un plan nacional para superar la EA, el desarrollo de tratamientos para prevenir, detener o revertir la EA y mejoras en el diagnóstico temprano y la atención de los pacientes con EA.

Nuestro equipo ha estado a la vanguardia de la investigación para caracterizar el impacto del ejercicio en la prevención y progresión de la EA. El investigador ha demostrado que un programa de ejercicio mejora la función cognitiva (principalmente ejecutiva) en sujetos sin demencia (ND) de una manera dependiente de la dosis de ejercicio. El investigador ha demostrado además que existe una relación positiva entre el cambio de aptitud cardiorrespiratoria y el cambio de memoria en personas con EA que participan en 6 meses de ejercicio aeróbico y actualmente están investigando estos efectos en sujetos con EA preclínica (ClinicalTrials.gov DNI NCT02000583). Sin embargo, no todas las personas se benefician del ejercicio y los mecanismos precisos por los cuales el ejercicio provoca un efecto beneficioso no están claros. El investigador actualmente está explorando una variedad de enfoques que van desde estudios moleculares hasta estudios de neuroimagen para investigar estos efectos. Sin embargo, una de las grandes lagunas de conocimiento es lo poco que se sabe en el campo sobre los efectos agudos del ejercicio en la EA. La mayoría de los ensayos clínicos, incluido el nuestro, se han diseñado para evaluar los resultados metabólicos en dos momentos de ayuno, antes y después de la intervención. Sin embargo, los efectos de cada sesión de ejercicio agudo sobre el metabolismo cerebral y los posibles mecanismos por los cuales la cognición y la memoria pueden verse afectadas siguen sin estar claros. El investigador explorará estos factores en la aplicación actual. Pocos grupos están tan bien posicionados como el nuestro para integrar medidas de aptitud cardiorrespiratoria, intervenciones de ejercicios agudos y técnicas avanzadas de neuroimagen.

El ejercicio beneficia al cerebro: justificación para comprender la respuesta aguda al ejercicio en la EA Los estudios observacionales longitudinales muestran una relación entre el ejercicio autoinformado y el deterioro cognitivo, y una mayor actividad física en la mediana edad y en la vejez se asocia con un menor riesgo de desarrollar EA de inicio tardío . Además, los estudios de intervención han demostrado una mejora cognitiva después del ejercicio en sujetos ND y MCI. El declive de la aptitud cardiorrespiratoria acompaña a la atrofia cerebral y la progresión de la gravedad de la demencia en la EA y el volumen del hipocampo ha mejorado con una intervención de actividad física en algunos estudios de adultos mayores. En nuestro estudio reciente de ejercicio en sujetos con EA, el investigador no observó una mejora general en la memoria en el grupo de intervención, pero el cambio en la aptitud cardiorrespiratoria se correlacionó positivamente con el cambio en la memoria. El hallazgo de que el cambio de la aptitud cardiorrespiratoria es importante para lograr los efectos de la memoria en la EA es consistente con el trabajo que muestra una relación positiva entre el cambio de la aptitud cardiorrespiratoria relacionada con el ejercicio y los marcadores del grosor cortical y el volumen cerebral en sujetos con ND, DCL y EA. También es consistente con el trabajo de nuestro grupo y otros que muestran que la actividad física y los niveles de condición física están asociados con un mayor volumen cerebral.

Es importante destacar que el investigador postula que el cambio en la aptitud cardiorrespiratoria probablemente se deba a los efectos agudos repetidos de cada serie de ejercicio agudo que se suma con el tiempo. Estos efectos agudos incluyen cambios en los biomarcadores periféricos que cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica pero vuelven a la normalidad en unas pocas horas. Sin embargo, los efectos del ejercicio agudo en el cerebro no se comprenden bien, especialmente en las poblaciones de edad avanzada y con EA, y en las intensidades que se usan a menudo en los programas de intervención de ejercicio. Esto presenta una brecha de conocimiento en el estudio de los efectos beneficiosos del ejercicio en las poblaciones de envejecimiento y demencia.

¿Por qué estudiar lactato? Los términos "lactato" y "ácido láctico" a menudo se usan indistintamente y difieren solo en un protón. Algunos todavía consideran que el ácido láctico es un producto de desecho generado durante el ejercicio, y aunque aún persiste la controversia sobre el papel del ácido láctico en la acidificación muscular, existe evidencia sustancial de que el lactato juega un papel crítico y beneficioso en una variedad de tejidos. La producción de lactato a partir de piruvato genera NAD+, un intermediario necesario para la glucólisis. El lactato periférico se transporta al hígado para la regeneración del piruvato a través del ciclo de Cori; sin embargo, el lactato se transporta por todo el cuerpo y, durante el ejercicio físico, el lactato proporciona una fuente clave de energía para los músculos y el cerebro. Debido a que el cerebro usa el lactato de manera eficiente incluso en reposo, el investigador plantea la hipótesis de que el lactato es una fuente de energía crítica para el cerebro, y que la generación de lactato durante el ejercicio agudo afecta directamente el metabolismo de la glucosa en el cerebro. El investigador explorará los efectos del ejercicio agudo en el metabolismo de la glucosa cerebral, así como la dinámica de los biomarcadores del ejercicio agudo, incluido el lactato y las sustancias relacionadas que pueden afectar el metabolismo cerebral.

En 1994, se demostró que el uso de glucosa, la producción de lactato y la liberación de lactato aumentaban con la activación cerebral. Esto estimuló la "hipótesis del transbordador de lactato", que postula que los astrocitos metabolizan principalmente la glucosa en lactato, que se transporta a las neuronas para su uso en la fosforilación oxidativa. El concepto de compartimentación metabólica entre las células cerebrales está respaldado por la expresión de isoformas transportadoras de monocarboxilato (MCT) específicas, que transportan lactato, en las neuronas en comparación con la glía. Las neuronas expresan MCT2, que se caracteriza por una alta afinidad por el lactato y un perfil de expresión limitado, mientras que los astrocitos expresan principalmente MCT4, que tiene una baja afinidad por el lactato y está implicado en la salida de lactato. Se sugiere que los astrocitos dependen más de la glucólisis que de las neuronas. La enzima glucolítica fructosa biofosfatasa se degrada en las neuronas, lo que sugiere una capacidad limitada de las neuronas para aumentar la glucólisis y sugiere además un mayor desvío del metabolismo de la glucosa hacia la vía de las pentosas fosfato. En resumen, la glucólisis en las neuronas puede ser más crítica para la regeneración de antioxidantes como el glutatión, en lugar de la generación de piruvato para la oxidación dentro de las mitocondrias. Finalmente, los estudios de ratones que utilizan la tecnología FRET han demostrado que el lactato puede penetrar tanto en los astrocitos como en las neuronas, con evidencia de un gradiente de lactato entre astrocito y neurona. Se ha demostrado que la inyección de lactato aumenta la captación neuronal de lactato en relación con los astrocitos. En conjunto, esta evidencia molecular sugiere que las intervenciones que aumentan el lactato periférico, como el ejercicio aeróbico, pueden aumentar el flujo hacia las células neuronales.

Dinámica del lactato y ejercicio En los seres humanos, existe una relación lineal entre la concentración de lactato sistémico y la captación cerebral de lactato en concentraciones fisiológicas, y el lactato puede contribuir hasta en un 60 % del metabolismo cerebral cuando los transportadores están saturados. La cinética de la entrada del lactato en el cerebro indica que la barrera hematoencefálica es aproximadamente la mitad de permeable al lactato que la glucosa, pero que la captación intracelular de lactato es mayor. La evidencia reciente sugiere que la señal de FDG está impulsada por el uso de glucosa glial y que el aumento del suministro de lactato periférico puede reducir la señal de FDG-PET. Independientemente de la fuente, el aumento del suministro de lactato debería disminuir la señal de FDG debido a la mayor disponibilidad para ambos tipos de células.

Estudios en humanos: hasta la fecha, la mayoría de los estudios en humanos sobre el lactato y el cerebro han utilizado infusión de lactato y/o ejercicio, y se realizaron en hombres jóvenes sanos. Un estudio que usó una abrazadera de lactato y ejercicio mostró que la oxidación de lactato durante el ejercicio moderado mejoró al aumentar los niveles de lactato, ahorrar glucosa y disminuir la producción de glucosa. Otros dos estudios demostraron que el ejercicio agudo mejoró la cognición, y la mejora cognitiva se correlacionó positivamente con la captación de lactato cerebral. Finalmente, el ejercicio a una intensidad que aumentó los niveles de lactato circulante disminuyó el metabolismo de la glucosa cerebral (señal FDG-PET), mientras que el ejercicio de menor intensidad que no aumentó el lactato periférico no lo hizo. Aunque se propone que la disminución del metabolismo cerebral de la glucosa se debe a la conservación de la glucosa, ya que el lactato satisface las necesidades energéticas, los destinos celulares de la glucosa y el lactato no se han medido directamente en humanos debido a limitaciones tecnológicas. No obstante, los cambios agudos en el metabolismo de la glucosa cerebral pueden representar una medida importante de la respuesta cerebral al ejercicio. También puede predecir cambios en el metabolismo de la glucosa cerebral en reposo que se han observado en estudios de intervención de ejercicio más prolongados. Sin embargo, los efectos del ejercicio agudo sobre el metabolismo de la glucosa cerebral no se han evaluado en las poblaciones de ancianos o AD de ND.

Funciones potenciales de los biomarcadores relacionados con el ejercicio Aunque la relación específica del lactato con el metabolismo cerebral de la glucosa será nuestro enfoque para el Objetivo 1, el investigador también examinará cinco biomarcadores adicionales relacionados con el ejercicio que afectan al cerebro. Estos biomarcadores incluirán factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento transformante beta (TGF), irisina y glucosa. A continuación se presenta nuestra justificación para la selección de estos biomarcadores específicos relacionados con el ejercicio. BDNF es un mediador potencial del beneficio cerebral relacionado con el ejercicio, pero su respuesta aguda no ha sido analizada en la EA. Los estudios en líneas celulares humanas sugieren que la exposición a corto plazo al lactato aumenta la expresión de BDNF tanto en los astrocitos corticales como en las células SY5Y. El lactato está relacionado positivamente con los niveles de BDNF y VEGF después del ejercicio, aunque no está claro si el lactato impulsa estas respuestas. Además, en roedores, la elevación del lactato sanguíneo inducida por el ejercicio aumenta el TGF en el LCR del cerebro. Esto puede ser relevante ya que el TGF está implicado en la movilización de sustratos energéticos relacionados con las grasas. Los investigadores tienen evidencia indirecta de que el uso de sustratos energéticos durante las pruebas de condición física puede diferir según el diagnóstico de EA, que se analiza más adelante. Además, en roedores, la inhibición de la señalización de TGF disminuyó el rendimiento de la memoria y la potenciación a largo plazo. Otro modulador del metabolismo de las grasas y la señalización es la irisina. La irisina es una hormona reconocida recientemente que se induce durante el ejercicio de intensidad moderada y se ha relacionado con la cognición en adultos mayores con riesgo de demencia. Los investigadores y otros han relacionado la glucosa con la progresión de la EA y la neuropatología relacionada con la EA, y en estudios piloto los investigadores han observado que tanto la glucosa como la insulina responden de forma aguda al ejercicio, con una gran variación entre los individuos. La cuantificación de estos importantes biomarcadores relacionados con el ejercicio y la cognición mejorará nuestra comprensión de la respuesta aguda al ejercicio en poblaciones de edad avanzada y con EA. Los investigadores los cuantificarán durante el procedimiento de pinzamiento de lactato. Esto le permitirá al investigador determinar si el lactato en sí está realizando una función como molécula de señalización y afecta los niveles de otros biomarcadores relacionados con el ejercicio, o si el cambio en estos biomarcadores mediado por el ejercicio ocurre a través de otras vías.