Lactaat voor energie en neurocognitie (LEAN)

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte en treft meer dan 5 miljoen Amerikanen, en dit aantal zal naar verwachting toenemen tot bijna 14 miljoen in 2050. De jaarlijkse kosten voor gezondheidszorg in verband met AD bedragen meer dan 200 miljard dollar, wat heeft geleid tot de oprichting van de National Alzheimer Project Act (NAPA). Doelen van NAPA zijn onder meer het opstellen van een nationaal plan om AD te overwinnen, de ontwikkeling van behandelingen om AD te voorkomen, te stoppen of om te keren, en verbeteringen in vroege diagnose en zorg voor AD-patiënten.

Ons team loopt voorop in onderzoek om de impact van lichaamsbeweging op de preventie en progressie van AD te karakteriseren. De onderzoeker heeft aangetoond dat een oefenprogramma de cognitieve (voornamelijk executieve) functie verbetert bij niet-demente (ND) proefpersonen op een manier die afhankelijk is van de inspanningsdosis. De onderzoeker heeft verder aangetoond dat er een positieve relatie bestaat tussen cardiorespiratoire conditieverandering en geheugenverandering bij personen met AD die deelnemen aan 6 maanden aerobe training en momenteel deze effecten onderzoeken bij proefpersonen met preklinische AD (ClinicalTrials.gov). ID NCT02000583). Niet alle individuen profiteren echter van lichaamsbeweging en de precieze mechanismen waardoor lichaamsbeweging een gunstig effect teweegbrengt, zijn onduidelijk. De onderzoeker onderzoekt momenteel verschillende benaderingen, variërend van moleculaire tot neuroimaging-onderzoeken om deze effecten te onderzoeken. Een van de grote kennislacunes is echter hoe weinig het veld weet over de acute effecten van lichaamsbeweging bij AD. De meeste klinische onderzoeken, waaronder die van ons, zijn ontworpen om de metabole resultaten te beoordelen op twee nuchtere tijdstippen, voor en na de interventie. De effecten van elke acute oefening op het hersenmetabolisme en mogelijke mechanismen waardoor cognitie en geheugen kunnen worden beïnvloed, blijven echter onduidelijk. De onderzoeker zal deze factoren onderzoeken in de huidige aanvraag. Er zijn maar weinig groepen die zo goed gepositioneerd zijn als de onze om cardiorespiratoire fitnessmaatregelen, acute inspanningsinterventies en geavanceerde neuroimaging-technieken te integreren.

Lichaamsbeweging komt de hersenen ten goede: grondgedachte voor het begrijpen van de acute inspanningsrespons bij AD Longitudinale observationele onderzoeken tonen een verband aan tussen zelfgerapporteerde lichaamsbeweging en cognitieve achteruitgang, en hogere fysieke activiteit op middelbare leeftijd en op latere leeftijd wordt in verband gebracht met een verminderd risico op het ontwikkelen van AD op latere leeftijd . Bovendien hebben interventiestudies cognitieve verbetering aangetoond na inspanning bij ND- en MCI-proefpersonen. De achteruitgang van de cardiorespiratoire conditie gaat gepaard met hersenatrofie en progressie van de ernst van de dementie bij AD en het volume van de hippocampus is verbeterd met een fysieke activiteitsinterventie in sommige onderzoeken bij oudere volwassenen. In ons recente onderzoek naar lichaamsbeweging bij AD-patiënten zag de onderzoeker geen algehele verbetering van het geheugen in de interventiegroep, maar verandering in cardiorespiratoire fitheid was positief gecorreleerd met verandering in geheugen. De bevinding dat verandering in cardiorespiratoire conditie belangrijk is bij het bereiken van geheugeneffecten bij AD komt overeen met werk dat een positieve relatie aantoont tussen inspanningsgerelateerde cardiorespiratoire conditieverandering en markers van corticale dikte en hersenvolume bij ND-, MCI- en AD-proefpersonen. Het komt ook overeen met werk van onze groep en anderen dat aantoont dat fysieke activiteit en fitnessniveaus verband houden met een groter hersenvolume.

Belangrijk is dat de onderzoeker postuleert dat veranderingen in de cardiorespiratoire conditie waarschijnlijk worden veroorzaakt door de herhaalde, acute effecten van elke afzonderlijke, acute inspanningsperiode die in de loop van de tijd additief is. Deze acute effecten omvatten veranderingen in perifere biomarkers die gemakkelijk de bloed-hersenbarrière passeren maar binnen een paar uur weer normaal worden. De effecten van acute inspanning op de hersenen worden echter niet goed begrepen, vooral bij bejaarden en AD-populaties, en bij de intensiteiten die vaak worden gebruikt in oefeninterventieprogramma's. Dit vormt een kennislacune in de studie van de gunstige effecten van lichaamsbeweging bij ouder wordende en dementiepopulaties.

Waarom lactaat bestuderen? De termen "lactaat" en "melkzuur" worden vaak door elkaar gebruikt en verschillen slechts door één proton. Melkzuur wordt door sommigen nog steeds beschouwd als een afvalproduct dat wordt gegenereerd tijdens inspanning, en hoewel er nog steeds controverse bestaat over de rol van melkzuur bij spierverzuring, is er substantieel bewijs dat lactaat een cruciale en heilzame rol speelt in een verscheidenheid aan weefsels. De productie van lactaat uit pyruvaat genereert NAD+, een noodzakelijk tussenproduct voor glycolyse. Perifeer lactaat wordt via de Cori-cyclus naar de lever getransporteerd voor regeneratie van pyruvaat; lactaat wordt echter door het hele lichaam getransporteerd en tijdens lichamelijke inspanning vormt lactaat een belangrijke energiebron voor spieren en hersenen. Omdat lactaat zelfs in rust efficiënt door de hersenen wordt gebruikt, veronderstelt de onderzoeker dat lactaat een kritieke energiebron is voor de hersenen en dat de aanmaak van lactaat tijdens acute inspanning rechtstreeks van invloed is op het glucosemetabolisme in de hersenen. De onderzoeker zal de effecten van acute inspanning op het glucosemetabolisme in de hersenen onderzoeken, evenals de dynamiek van biomarkers voor acute inspanning, waaronder lactaat en verwante stoffen die het hersenmetabolisme kunnen beïnvloeden.

In 1994 werd aangetoond dat glucosegebruik, lactaatproductie en lactaatafgifte toenamen met hersenactivatie. Dit leidde tot de "lactaat-shuttle-hypothese", die stelt dat astrocyten voornamelijk glucose metaboliseren tot lactaat, dat naar neuronen wordt getransporteerd voor gebruik bij oxidatieve fosforylering. Het concept van metabolische compartimentering tussen hersencellen wordt ondersteund door expressie van specifieke monocarboxylaattransporter (MCT) isovormen, die lactaat transporteren, in neuronen in vergelijking met glia. Neuronen brengen MCT2 tot expressie, dat wordt gekenmerkt door een hoge affiniteit voor lactaat en een beperkt expressieprofiel, terwijl astrocyten voornamelijk MCT4 tot expressie brengen, dat een lage lactaataffiniteit heeft en betrokken is bij de uitstroom van lactaat. Er wordt gesuggereerd dat astrocyten sterker afhankelijk zijn van glycolyse dan neuronen. Glycolytisch enzym fructosebiosfosfatase wordt afgebroken in neuronen, wat duidt op een beperkt vermogen van neuronen om de glycolyse te verhogen en suggereert verder dat het glucosemetabolisme in de richting van de pentosefosfaatroute wordt geleid. Kortom, glycolyse in neuronen kan belangrijker zijn voor de regeneratie van antioxidanten zoals glutathion, dan de productie van pyruvaat voor oxidatie in mitochondriën. Ten slotte hebben studies van muizen met behulp van FRET-technologie aangetoond dat lactaat zowel astrocyten als neuronen kan doordringen, met bewijs van een astrocyt-neuronlactaatgradiënt. Van lactaatinjectie is aangetoond dat het de neuronale lactaatopname verhoogt ten opzichte van astrocyten. Alles bij elkaar genomen suggereert dit moleculaire bewijs dat interventies die het perifere lactaat verhogen, zoals aërobe oefening, de flux naar neuronale cellen kunnen verhogen.

Lactaatdynamiek en lichaamsbeweging Bij mensen is er een lineair verband tussen de systemische lactaatconcentratie en de opname van lactaat in de hersenen bij fysiologische concentraties en lactaat kan bijdragen tot maar liefst 60% van het cerebrale metabolisme wanneer transporters verzadigd zijn. De kinetiek van het binnendringen van lactaat in de hersenen geeft aan dat de bloed-hersenbarrière ongeveer half zo doorlaatbaar is voor lactaat als glucose, maar dat de intracellulaire opname van lactaat groter is. Recent bewijs suggereert dat het FDG-signaal wordt aangedreven door gliale glucosegebruik en dat een verhoogde toevoer van perifeer lactaat het FDG-PET-signaal kan verminderen. Ongeacht de bron zou een verhoogde lactaattoevoer het FDG-signaal moeten verlagen vanwege de grotere beschikbaarheid voor beide celtypen.

Studies bij mensen: Tot op heden hebben de meeste onderzoeken naar lactaat en de hersenen bij mensen lactaatinfusie en/of lichaamsbeweging gebruikt, en werden ze uitgevoerd bij gezonde jonge mannen. Een onderzoek waarbij een lactaatklem en lichaamsbeweging werden gebruikt, toonde aan dat de lactaatoxidatie tijdens matige inspanning werd verbeterd door de lactaatspiegels te verhogen, glucose te sparen en de glucoseproductie te verminderen. Twee andere onderzoeken toonden aan dat acute inspanning de cognitie verbeterde, en de cognitieve verbetering correleerde positief met de cerebrale lactaatopname. Train tot slot met een intensiteit die de circulerende lactaatspiegels verhoogt en het cerebrale glucosemetabolisme verlaagt (FDG-PET-signaal), terwijl oefeningen met een lagere intensiteit die het perifere lactaat niet verhogen, dat niet doen. Hoewel wordt verondersteld dat de afname van het cerebrale glucosemetabolisme het gevolg is van glucosesparing, aangezien de energiebehoefte wordt gedekt door lactaat, is het cellulaire lot van glucose en lactaat niet rechtstreeks bij mensen gemeten vanwege technologische beperkingen. Desalniettemin kunnen de acute veranderingen in het cerebrale glucosemetabolisme een belangrijke maatstaf zijn voor de cerebrale responsiviteit op inspanning. Het kan ook veranderingen in het cerebrale glucosemetabolisme in rust voorspellen die zijn waargenomen in onderzoeken naar interventies met langere inspanning. De effecten van acute inspanning op het glucosemetabolisme in de hersenen zijn echter niet beoordeeld bij ND-ouderen of AD-populaties.

Potentiële rollen van gerelateerde inspanningsbiomarkers Hoewel een lactaatspecifieke relatie met het cerebrale glucosemetabolisme onze focus zal zijn voor doel 1, zal de onderzoeker ook vijf aanvullende inspanningsgerelateerde biomarkers onderzoeken die de hersenen beïnvloeden. Deze biomarkers omvatten van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF), vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), transformerende groeifactor bèta (TGF), irisine en glucose. Onze grondgedachte voor de selectie van deze specifieke inspanningsgerelateerde biomarkers volgt. BDNF is een potentiële bemiddelaar van trainingsgerelateerd hersenvoordeel, maar de acute respons ervan is niet geanalyseerd bij AD. Studies in menselijke cellijnen suggereren dat kortdurende blootstelling aan lactaat de BDNF-expressie verhoogt in zowel corticale astrocyten als SY5Y-cellen. Lactaat is positief gekoppeld aan zowel BDNF- als VEGF-niveaus na inspanning, hoewel het onduidelijk is of lactaat deze reacties stimuleert. Bovendien verhoogt bij knaagdieren door inspanning geïnduceerde verhoging van bloedlactaat de TGF in CSF in de hersenen. Dit kan van belang zijn omdat TGF betrokken is bij de mobilisatie van vetgerelateerde energiesubstraten. De onderzoekers hebben indirect bewijs dat het gebruik van energiesubstraten tijdens conditietesten kan verschillen op basis van de AD-diagnose, die later wordt besproken. Bovendien verminderde remming van TGF-signalering bij knaagdieren de geheugenprestaties en potentiëring op lange termijn. Een andere modulator van vetmetabolisme en signalering is irisin. Irisin is een relatief nieuw erkend hormoon dat wordt geïnduceerd tijdens matige intensiteitsoefeningen en dat in verband is gebracht met cognitie bij oudere volwassenen die risico lopen op dementie. De onderzoekers en anderen hebben glucose in verband gebracht met progressie van AD en AD-gerelateerde neuropathologie, en in pilootstudies hebben de onderzoekers vastgesteld dat glucose en insuline beide acuut reageren op inspanning, met grote variaties tussen individuen. Kwantificering van deze belangrijke aan inspanning en cognitie gerelateerde biomarkers zal ons begrip van de acute inspanningsrespons bij bejaarden en AD-populaties vergroten. De onderzoekers zullen ze kwantificeren tijdens de lactaatklemprocedure. Hierdoor kan de onderzoeker bepalen of lactaat zelf een functie vervult als signaalmolecuul en de niveaus van andere inspanningsgerelateerde biomarkers beïnvloedt, of dat door inspanning gemedieerde verandering in deze biomarkers via andere wegen plaatsvindt.