에너지와 신경인지를 위한 젖산염 (LEAN)

알츠하이머병(AD)은 가장 흔한 신경퇴행성 질환으로, 5백만 명 이상의 미국인에게 영향을 미치며, 이 숫자는 2050년까지 거의 1,400만 명으로 급증할 것으로 예상됩니다. 알츠하이머병과 관련된 연간 의료 비용은 2000억 달러를 초과하며 국가 알츠하이머 프로젝트법(National Alzheimer's Project Act, NAPA)이 제정되었습니다. NAPA의 목표에는 알츠하이머병을 극복하기 위한 국가 계획 수립, 알츠하이머병을 예방, 중단 또는 역전시키는 치료법 개발, 알츠하이머병 환자의 조기 진단 및 관리 개선이 포함됩니다.

우리 팀은 알츠하이머병 예방 및 진행에 대한 운동의 영향을 특성화하기 위한 최전선 연구에 참여해 왔습니다. 연구자는 운동 프로그램이 운동 용량 의존 방식으로 치매가 없는(ND) 피험자의 인지(주로 집행) 기능을 향상시킨다는 것을 보여주었습니다. 연구자는 또한 6개월의 유산소 운동에 참여하고 현재 전임상 AD(ClinicalTrials.gov ID NCT02000583). 그러나 모든 개인이 운동을 통해 혜택을 받는 것은 아니며 운동이 유익한 효과를 이끌어내는 정확한 메커니즘은 불분명합니다. 조사자는 현재 이러한 효과를 조사하기 위해 분자에서 신경 영상 연구에 이르는 다양한 접근 방식을 탐색하고 있습니다. 그러나 큰 지식 격차 중 하나는 운동이 AD에 미치는 급성 영향에 대해 현장에서 아는 것이 거의 없다는 것입니다. 우리 임상시험을 포함한 대부분의 임상시험은 개입 전후의 두 가지 금식 시점에서 대사 결과를 평가하도록 설계되었습니다. 그러나 각각의 급성 운동이 뇌 대사에 미치는 영향과 인지 및 기억에 영향을 미칠 수 있는 잠재적 메커니즘은 여전히 ​​불분명합니다. 조사자는 현재 응용 프로그램에서 이러한 요소를 탐색합니다. 심폐 건강 측정, 급성 운동 개입 및 고급 신경 영상 기술을 통합하는 데 우리만큼 좋은 위치에 있는 그룹은 거의 없습니다.

운동은 뇌에 도움이 됩니다: AD의 급성 운동 반응을 이해하기 위한 이론적 근거 종단적 관찰 연구는 자가 보고 운동과 인지 저하 사이의 관계를 보여주며, 중년과 노년기에 더 높은 신체 활동은 후기 발병 AD 발병 위험 감소와 관련이 있습니다 . 또한 중재 연구에서는 ND 및 MCI 대상자의 운동 후 인지 개선이 나타났습니다. 노인을 대상으로 한 일부 연구에서 신체 활동 중재를 통해 알츠하이머병에서 뇌 위축 및 치매 중증도의 진행과 함께 심폐 기능 저하 추적 및 해마 부피가 개선되었습니다. AD 피험자의 운동에 대한 최근 연구에서 연구자는 개입 그룹의 전반적인 기억력 향상을 보지 못했지만 심폐 기능의 변화는 기억력의 변화와 양의 상관 관계가 있었습니다. 알츠하이머병에서 기억 효과를 달성하는 데 심폐 체력 변화가 중요하다는 발견은 운동 관련 심폐 체력 변화와 ND, MCI 및 알츠하이머 환자의 피질 두께 및 뇌 부피 마커 사이에 긍정적인 관계를 보여주는 작업과 일치합니다. 그것은 또한 신체 활동과 체력 수준이 더 큰 뇌 용적과 관련이 있음을 보여주는 우리 그룹 및 다른 그룹의 작업과도 일치합니다.

중요한 것은 조사관이 심폐 체력 변화가 시간이 지남에 따라 추가되는 각 단일 급성 운동 시합의 반복적이고 급성 효과에 의해 유발될 가능성이 있다고 가정합니다. 이러한 급성 영향에는 혈액 뇌 장벽을 쉽게 통과하지만 몇 시간 내에 정상으로 돌아가는 주변 바이오마커의 변화가 포함됩니다. 그러나 급성 운동이 뇌에 미치는 영향은 잘 알려져 있지 않으며, 특히 노인 및 AD 인구에서 운동 중재 프로그램에서 자주 사용되는 강도에서 그러합니다. 이것은 노화 및 치매 인구에서 운동의 유익한 효과에 대한 연구에서 지식 격차를 나타냅니다.

왜 젖산을 연구합니까? "락테이트"와 "락트산"이라는 용어는 종종 같은 의미로 사용되며 양성자 하나만 다릅니다. 일부 사람들은 젖산을 여전히 운동 중에 생성되는 노폐물로 간주하며 근육 산성화에서 젖산의 역할에 대한 논란이 여전히 남아 있지만 젖산염이 다양한 조직에서 중요하고 유익한 역할을 한다는 실질적인 증거가 있습니다. 피루브산에서 젖산을 생성하면 해당과정에 필요한 중간체인 NAD+가 생성됩니다. 말초 젖산염은 코리 회로를 통해 피루브산 재생을 위해 간으로 운반됩니다. 그러나 젖산은 몸 전체로 운반되며 신체 운동 중에 젖산은 근육과 뇌의 주요 에너지원을 제공합니다. 젖산은 휴식 중에도 뇌에서 효율적으로 사용되기 때문에 연구원은 젖산이 뇌의 중요한 에너지원이며 급성 운동 중 젖산 생성이 뇌의 포도당 대사에 직접적인 영향을 미친다는 가설을 세웠습니다. 연구자는 뇌 포도당 대사에 대한 급성 운동의 효과뿐만 아니라 뇌 대사에 영향을 미칠 수 있는 젖산 및 관련 물질을 포함한 급성 운동 바이오마커의 역학을 탐구할 것입니다.

1994년에 뇌 활성화와 함께 포도당 사용, 젖산 생산 및 젖산 방출이 증가한다는 것이 밝혀졌습니다. 이것은 성상세포가 주로 포도당을 젖산염으로 대사하고 산화적 인산화에 사용하기 위해 뉴런으로 운반된다는 "젖산염 왕복 가설"에 박차를 가했습니다. 뇌 세포 간의 대사 구획화 개념은 신경교세포와 비교하여 뉴런에서 젖산염을 수송하는 특정 모노카르복실레이트 수송체(MCT) 이소형의 발현에 의해 뒷받침됩니다. 뉴런은 젖산에 대한 높은 친화력과 제한된 발현 프로파일을 특징으로 하는 MCT2를 발현하는 반면, 성상세포는 주로 젖산 친화력이 낮고 젖산 유출과 관련된 MCT4를 발현합니다. 성상 세포는 뉴런보다 해당 작용에 더 많이 의존하는 것으로 제안됩니다. 해당 효소 fructose biosphosphatase는 신경 세포에서 분해되어 해당 작용을 증가시키는 신경 세포의 제한된 능력을 제안하고 추가로 5탄당 인산 경로를 향한 포도당 대사의 증가된 분로를 제안합니다. 요컨대, 뉴런의 해당 작용은 미토콘드리아 내에서 산화를 위한 피루브산 생성보다 글루타티온과 같은 항산화제의 재생에 더 중요할 수 있습니다. 마지막으로, FRET 기술을 사용하는 쥐에 대한 연구에서 젖산이 성상세포와 뉴런 모두에 침투할 수 있으며 성상세포-뉴런 젖산 구배의 증거가 있음이 밝혀졌습니다. 젖산염 주입은 성상세포에 비해 신경 젖산염 흡수를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 종합하면, 이 분자적 증거는 유산소 운동과 같은 말초 젖산을 증가시키는 개입이 신경 세포로의 흐름을 증가시킬 수 있음을 시사합니다.

젖산 역학 및 운동 인간의 경우 전신 젖산 농도와 생리학적 농도에서 뇌의 젖산 섭취 사이에는 선형 관계가 있으며 젖산은 수송체가 포화될 때 대뇌 대사의 60%까지 기여할 수 있습니다. 젖산이 뇌로 유입되는 동역학은 혈액뇌장벽이 젖산에 대해 포도당 투과율의 절반 정도이지만 젖산의 세포 내 흡수가 더 크다는 것을 나타냅니다. 최근 증거에 따르면 FDG 신호는 신경교 포도당 사용에 의해 구동되며 말초 젖산염의 공급 증가는 FDG-PET 신호를 감소시킬 수 있습니다. 출처에 관계없이, 증가된 젖산 공급은 두 세포 유형 모두에 대한 가용성 증가로 인해 FDG 신호를 떨어뜨려야 합니다.

인체 연구: 지금까지 젖산과 뇌에 대한 대부분의 인체 연구는 젖산 주입 및/또는 운동을 사용했으며 건강한 젊은 남성을 대상으로 수행되었습니다. 젖산 클램프와 운동을 사용한 연구에 따르면 적당한 운동 중 젖산 수치를 높이고 포도당을 아끼고 포도당 생산을 줄임으로써 젖산 산화가 개선되는 것으로 나타났습니다. 다른 두 연구에서는 급성 운동이 인지 능력을 향상시켰고 인지 능력 향상은 대뇌 젖산 흡수와 양의 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 마지막으로, 순환하는 젖산 수치를 증가시키는 강도의 운동은 대뇌 포도당 대사(FDG-PET 신호)를 감소시키는 반면, 말초 젖산을 증가시키지 않는 낮은 강도의 운동은 그렇지 않았습니다. 대뇌 포도당 대사의 감소는 포도당 절약으로 인한 것으로 제안되지만 에너지 요구가 젖산에 의해 충족되기 때문에 포도당과 젖산의 세포 운명은 기술적 한계로 인해 인간에서 직접 측정되지 않았습니다. 그럼에도 불구하고 대뇌 포도당 대사의 급격한 변화는 운동에 대한 대뇌 반응의 중요한 척도가 될 수 있습니다. 또한 더 긴 운동 개입 연구에서 관찰된 휴식 중인 대뇌 포도당 대사의 변화를 예측할 수도 있습니다. 그러나 급성 운동이 뇌 포도당 대사에 미치는 영향은 ND 노인 또는 AD 인구에서 평가되지 않았습니다.

관련 운동 바이오마커의 잠재적 역할 대뇌 포도당 대사와 젖산 관련 관계가 목표 1의 초점이 되겠지만 연구자는 뇌에 영향을 미치는 5가지 추가 운동 관련 바이오마커도 조사할 것입니다. 이러한 바이오마커에는 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 변형 성장 인자 베타(TGF), 이리신 및 포도당이 포함됩니다. 이러한 특정 운동 관련 바이오마커의 선택에 대한 근거는 다음과 같습니다. BDNF는 운동 관련 뇌 혜택의 잠재적 중재자이지만 AD에서 급성 반응은 분석되지 않았습니다. 인간 세포주에 대한 연구는 단기간 젖산염 노출이 피질 성상세포와 SY5Y 세포 모두에서 BDNF 발현을 증가시킨다는 것을 시사합니다. 젖산이 운동 후 BDNF 및 VEGF 수준과 긍정적으로 연결되어 있지만 젖산이 이러한 반응을 일으키는지는 확실하지 않습니다. 또한 설치류에서 운동으로 유발된 혈중 젖산 상승은 뇌 CSF에서 TGF를 증가시킵니다. 이것은 TGF가 지방 관련 에너지 기질의 동원과 관련되어 있기 때문에 관련이 있을 수 있습니다. 조사관은 피트니스 테스트 중 에너지 기질 사용이 AD 진단에 따라 다를 수 있다는 간접적인 증거를 가지고 있습니다. 이에 대해서는 나중에 설명합니다. 또한, 설치류에서 TGF 신호 전달을 억제하면 기억력이 감소하고 장기간 증강 효과가 나타났습니다. 지방 대사 및 신호 전달의 또 다른 조절자는 아이리신입니다. 아이리신은 중등도 운동 중에 유도되는 상대적으로 새롭게 인식된 호르몬으로 치매 위험이 있는 노인의 인지 기능과 관련이 있습니다. 조사자들과 다른 사람들은 포도당을 AD 및 AD 관련 신경 병리학의 진행과 연관시켰으며 파일럿 연구에서 조사자들은 포도당과 인슐린이 둘 다 운동에 민감하게 반응하며 개인마다 큰 차이가 있음을 관찰했습니다. 이러한 중요한 운동 및 인지 관련 바이오마커의 정량화는 노인 및 AD 인구의 급성 운동 반응에 대한 이해를 향상시킬 것입니다. 수사관은 젖산 클램프 절차 중에 이를 정량화합니다. 이를 통해 조사자는 젖산 자체가 신호 분자로서의 기능을 수행하고 다른 운동 관련 바이오마커의 수준에 영향을 미치는지 또는 이러한 바이오마커의 운동 매개 변화가 다른 경로를 통해 발생하는지 확인할 수 있습니다.