Mleczan dla energii i neurokognicji (LEAN)

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną, dotykającą ponad 5 milionów Amerykanów, a liczba ta ma wzrosnąć do prawie 14 milionów do 2050 roku. Roczne koszty opieki zdrowotnej związane z AD przekraczają 200 miliardów dolarów, co doprowadziło do powstania National Alzheimer's Project Act (NAPA). Cele NAPA obejmują stworzenie krajowego planu przezwyciężenia choroby Alzheimera, opracowanie metod leczenia zapobiegających, zatrzymujących lub odwracających chorobę Alzheimera oraz poprawę wczesnej diagnozy i opieki nad pacjentami z chorobą Alzheimera.

Nasz zespół prowadził badania mające na celu scharakteryzowanie wpływu ćwiczeń na profilaktykę i progresję AD. Badacz wykazał, że program ćwiczeń poprawia funkcje poznawcze (głównie wykonawcze) u osób bez otępienia (ND) w sposób zależny od dawki ćwiczeń. Badacz wykazał ponadto, że istnieje pozytywny związek między zmianą wydolności krążeniowo-oddechowej a zmianą pamięci u osób z AD, które uczestniczą w 6-miesięcznych ćwiczeniach aerobowych i obecnie bada te efekty u osób z przedklinicznym AD (ClinicalTrials.gov identyfikator NCT02000583). Jednak nie wszystkie osoby odnoszą korzyści z ćwiczeń, a dokładne mechanizmy, dzięki którym ćwiczenia wywołują korzystny efekt, są niejasne. Badacz bada obecnie różne podejścia, od badań molekularnych po neuroobrazowanie, aby zbadać te efekty. Jedną z największych luk w wiedzy jest jednak to, jak mało wiemy w tej dziedzinie o ostrych skutkach ćwiczeń w AD. Większość badań klinicznych, w tym nasze własne, została zaprojektowana w celu oceny wyników metabolicznych w dwóch punktach czasowych na czczo, przed i po interwencji. Jednak wpływ każdego intensywnego wysiłku fizycznego na metabolizm mózgu i potencjalne mechanizmy, za pomocą których może wpływać na funkcje poznawcze i pamięć, pozostają niejasne. Badacz zbada te czynniki w bieżącym wniosku. Niewiele grup jest tak dobrze przygotowanych jak nasza, aby zintegrować środki sprawności krążeniowo-oddechowej, interwencje w ostrych ćwiczeniach i zaawansowane techniki neuroobrazowania.

Ćwiczenia korzystnie wpływają na mózg: uzasadnienie dla zrozumienia ostrej reakcji na wysiłek fizyczny w AD Długookresowe badania obserwacyjne wskazują na związek między deklarowaną aktywnością fizyczną a pogorszeniem funkcji poznawczych, a większa aktywność fizyczna w wieku średnim i późnym wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju AD o późnym początku . Ponadto badania interwencyjne wykazały poprawę funkcji poznawczych po ćwiczeniach u pacjentów z ND i MCI. W niektórych badaniach starszych osób dorosłych obserwowano spadek wydolności krążeniowo-oddechowej z atrofią mózgu i postępem ciężkości otępienia w chorobie Alzheimera i objętością hipokampa. W naszym niedawnym badaniu ćwiczeń u pacjentów z AD badacz nie zauważył ogólnej poprawy pamięci w grupie interwencyjnej, ale zmiana wydolności krążeniowo-oddechowej była dodatnio skorelowana ze zmianą pamięci. Odkrycie, że zmiana wydolności krążeniowo-oddechowej jest ważna w osiąganiu efektów pamięciowych w AD, jest zgodne z pracą, która pokazuje pozytywny związek między zmianą wydolności krążeniowo-oddechowej związaną z wysiłkiem fizycznym a markerami grubości kory mózgowej i objętości mózgu u osób z ND, MCI i AD. Jest to również zgodne z pracą z naszej grupy i innych, które pokazują, że aktywność fizyczna i poziomy sprawności są związane z większą objętością mózgu.

Co ważne, badacz postuluje, że zmiana wydolności krążeniowo-oddechowej jest prawdopodobnie spowodowana powtarzającymi się, ostrymi efektami każdego pojedynczego, ostrego ataku, który sumuje się w czasie. Te ostre efekty obejmują zmiany biomarkerów obwodowych, które łatwo przekraczają barierę krew-mózg, ale wracają do normy w ciągu kilku godzin. Jednak wpływ intensywnych ćwiczeń na mózg nie jest dobrze poznany, zwłaszcza w populacjach osób starszych i AD oraz przy intensywności często stosowanej w programach interwencji ruchowej. Przedstawia to lukę w wiedzy na temat korzystnych skutków ćwiczeń fizycznych w populacjach starzejących się i cierpiących na demencję.

Dlaczego warto badać mleczan? Terminy „mleczan” i „kwas mlekowy” są często używane zamiennie i różnią się tylko jednym protonem. Kwas mlekowy jest nadal uważany przez niektórych za produkt odpadowy wytwarzany podczas ćwiczeń i chociaż nadal istnieją kontrowersje dotyczące roli kwasu mlekowego w zakwaszaniu mięśni, istnieją istotne dowody na to, że mleczan odgrywa kluczową i korzystną rolę w różnych tkankach. Produkcja mleczanu z pirogronianu generuje NAD+, niezbędny związek pośredni do glikolizy. Obwodowy mleczan jest transportowany do wątroby w celu regeneracji pirogronianu w cyklu Cori; jednak mleczan jest transportowany w całym ciele, a podczas ćwiczeń fizycznych mleczan stanowi kluczowe źródło energii dla mięśni i mózgu. Ponieważ mleczan jest efektywnie wykorzystywany przez mózg nawet w stanie spoczynku, badacz wysunął hipotezę, że mleczan jest krytycznym źródłem energii dla mózgu, a wytwarzanie mleczanu podczas intensywnych ćwiczeń bezpośrednio wpływa na metabolizm glukozy w mózgu. Badacz zbada wpływ intensywnych ćwiczeń na metabolizm glukozy w mózgu, a także dynamikę biomarkerów ostrych ćwiczeń, w tym mleczanów i pokrewnych substancji, które mogą wpływać na metabolizm mózgu.

W 1994 roku wykazano, że zużycie glukozy, produkcja mleczanu i uwalnianie mleczanu wzrastają wraz z aktywacją mózgu. To pobudziło „hipotezę wahadłowca mleczanowego”, która zakłada, że ​​​​astrocyty metabolizują głównie glukozę do mleczanu, który jest transportowany do neuronów w celu wykorzystania w fosforylacji oksydacyjnej. Koncepcja kompartmentalizacji metabolicznej między komórkami mózgowymi jest poparta ekspresją specyficznych izoform transporterów monokarboksylanowych (MCT), które transportują mleczan, w neuronach w porównaniu z glejem. Neurony wyrażają MCT2, który charakteryzuje się wysokim powinowactwem do mleczanu i ograniczonym profilem ekspresji, podczas gdy astrocyty wyrażają przede wszystkim MCT4, który ma niskie powinowactwo do mleczanu i bierze udział w wypływie mleczanu. Sugeruje się, że astrocyty w większym stopniu polegają na glikolizie niż neurony. Enzym glikolityczny biosfosfataza fruktozy ulega degradacji w neuronach, co sugeruje ograniczoną zdolność neuronów do zwiększania glikolizy, a ponadto sugeruje zwiększone przetaczanie metabolizmu glukozy w kierunku szlaku pentozofosforanowego. Krótko mówiąc, glikoliza w neuronach może być bardziej krytyczna dla regeneracji przeciwutleniaczy, takich jak glutation, niż wytwarzanie pirogronianu do utleniania w mitochondriach. Wreszcie, badania na myszach z wykorzystaniem technologii FRET wykazały, że mleczan może przenikać zarówno do astrocytów, jak i neuronów, co wskazuje na gradient mleczanu astrocyt-neuron. Wykazano, że wstrzyknięcie mleczanu zwiększa wychwyt mleczanu przez neurony w stosunku do astrocytów. Podsumowując, te dowody molekularne sugerują, że interwencje zwiększające obwodowy poziom mleczanu, takie jak ćwiczenia aerobowe, mogą zwiększać przepływ do komórek nerwowych.

Dynamika mleczanu i wysiłek fizyczny U ludzi istnieje liniowa zależność między ogólnoustrojowym stężeniem mleczanu a wychwytem mleczanu przez mózg w stężeniach fizjologicznych, a mleczan może stanowić nawet 60% metabolizmu mózgowego, gdy transportery są nasycone. Kinetyka przenikania mleczanu do mózgu wskazuje, że bariera krew-mózg jest mniej więcej w połowie tak przepuszczalna dla mleczanu jak glukoza, ale wewnątrzkomórkowy wychwyt mleczanu jest większy. Ostatnie dowody sugerują, że sygnał FDG jest napędzany przez glejowe zużycie glukozy i że zwiększona podaż obwodowego mleczanu może zmniejszać sygnał FDG-PET. Niezależnie od źródła zwiększona podaż mleczanu powinna obniżyć sygnał FDG ze względu na zwiększoną dostępność dla obu typów komórek.

Badania na ludziach: Do tej pory większość badań mleczanu i mózgu na ludziach wykorzystywała infuzję mleczanu i/lub ćwiczenia, i przeprowadzono je na zdrowych młodych mężczyznach. Badanie z użyciem zacisku mleczanowego i ćwiczeń wykazało, że utlenianie mleczanu podczas umiarkowanych ćwiczeń zostało poprawione poprzez zwiększenie poziomu mleczanu, oszczędzanie glukozy i zmniejszenie produkcji glukozy. Dwa inne badania wykazały, że intensywne ćwiczenia poprawiają funkcje poznawcze, a poprawa funkcji poznawczych pozytywnie koreluje z wychwytem mleczanu przez mózg. Wreszcie, ćwiczenia o intensywności, która zwiększała poziom mleczanu w krążeniu, zmniejszały mózgowy metabolizm glukozy (sygnał FDG-PET), podczas gdy ćwiczenia o mniejszej intensywności, które nie zwiększały obwodowego mleczanu, nie. Chociaż sugeruje się, że spadek metabolizmu glukozy w mózgu jest spowodowany oszczędzaniem glukozy, ponieważ potrzeby energetyczne są zaspokajane przez mleczan, komórkowe losy glukozy i mleczanu nie zostały zmierzone bezpośrednio u ludzi ze względu na ograniczenia technologiczne. Niemniej jednak ostre zmiany w metabolizmie glukozy w mózgu mogą stanowić ważną miarę odpowiedzi mózgu na ćwiczenia. Może również przewidywać zmiany w spoczynkowym metabolizmie glukozy w mózgu, które obserwowano w dłuższych badaniach interwencji wysiłkowych. Jednak wpływ intensywnych ćwiczeń na metabolizm glukozy w mózgu nie został oceniony w populacjach osób starszych z ND lub AD.

Potencjalna rola powiązanych biomarkerów wysiłkowych Chociaż w Celu 1 skupimy się na specyficznym dla mleczanu związku z metabolizmem glukozy w mózgu, badacz zbada również pięć dodatkowych biomarkerów związanych z wysiłkiem fizycznym, które wpływają na mózg. Te biomarkery będą obejmować czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), transformujący czynnik wzrostu beta (TGF), iryzynę i glukozę. Nasze uzasadnienie wyboru tych konkretnych biomarkerów związanych z ćwiczeniami jest następujące. BDNF jest potencjalnym mediatorem korzyści dla mózgu związanych z wysiłkiem fizycznym, ale jego ostrej odpowiedzi nie analizowano w AD. Badania na ludzkich liniach komórkowych sugerują, że krótkotrwała ekspozycja na mleczan zwiększa ekspresję BDNF zarówno w astrocytach korowych, jak i komórkach SY5Y. Mleczan jest pozytywnie powiązany zarówno z poziomem BDNF, jak i VEGF po wysiłku fizycznym, chociaż nie jest jasne, czy mleczan napędza te reakcje. Ponadto u gryzoni wywołany wysiłkiem fizycznym wzrost poziomu mleczanu we krwi zwiększa TGF w płynie mózgowo-rdzeniowym mózgu. Może to mieć znaczenie, ponieważ TGF bierze udział w mobilizacji substratów energetycznych związanych z tłuszczem. Badacze mają pośrednie dowody na to, że zużycie substratu energetycznego podczas testów wydolnościowych może różnić się w zależności od diagnozy AD, co zostanie omówione później. Ponadto u gryzoni zahamowanie sygnalizacji TGF zmniejszyło wydajność pamięci i długoterminowe wzmocnienie. Innym modulatorem metabolizmu tłuszczów i sygnalizacji jest iryzyna. Iryzyna jest stosunkowo nowo rozpoznanym hormonem, który jest indukowany podczas ćwiczeń o umiarkowanej intensywności i został powiązany z funkcjami poznawczymi u osób starszych zagrożonych demencją. Badacze i inni badacze powiązali glukozę z postępem AD i neuropatologii związanej z AD, aw badaniach pilotażowych badacze zaobserwowali, że zarówno glukoza, jak i insulina szybko reagują na wysiłek fizyczny, z dużymi różnicami między poszczególnymi osobami. Kwantyfikacja tych ważnych biomarkerów związanych z wysiłkiem fizycznym i funkcjami poznawczymi poprawi nasze zrozumienie ostrej reakcji na wysiłek fizyczny w populacjach osób starszych i chorych na AD. Badacze określą je ilościowo podczas procedury klamry mleczanowej. Pozwoli to badaczowi określić, czy sam mleczan pełni funkcję cząsteczki sygnalizacyjnej i wpływa na poziomy innych biomarkerów związanych z wysiłkiem fizycznym, lub czy zmiany tych biomarkerów za pośrednictwem ćwiczeń zachodzą innymi drogami.