Lattato per Energia e Neurocognizione (LEAN)

La malattia di Alzheimer (AD) è la malattia neurodegenerativa più comune, che colpisce oltre 5 milioni di americani, con questo numero che dovrebbe salire a quasi 14 milioni entro il 2050. I costi sanitari annuali associati all'AD superano i 200 miliardi di dollari, il che ha portato alla formazione del National Alzheimer's Project Act (NAPA). Gli obiettivi del NAPA includono la creazione di un piano nazionale per superare l'AD, lo sviluppo di trattamenti per prevenire, arrestare o invertire l'AD e miglioramenti nella diagnosi precoce e nella cura dei pazienti con AD.

Il nostro team è stato in prima linea nella ricerca per caratterizzare l'impatto dell'esercizio sulla prevenzione e la progressione dell'AD. Il ricercatore ha dimostrato che un programma di esercizi migliora la funzione cognitiva (principalmente esecutiva) in soggetti non dementi (ND) in modo dipendente dalla dose di esercizio. Il ricercatore ha inoltre dimostrato che esiste una relazione positiva tra il cambiamento della forma cardiorespiratoria e il cambiamento della memoria in individui con AD che partecipano a 6 mesi di esercizio aerobico e stanno attualmente studiando questi effetti in soggetti con AD preclinico (ClinicalTrials.gov ID NCT02000583). Tuttavia, non tutti gli individui traggono beneficio dall'esercizio e non sono chiari i meccanismi precisi con cui l'esercizio suscita un effetto benefico. Il ricercatore sta attualmente esplorando una varietà di approcci che vanno dagli studi molecolari a quelli di neuroimaging per studiare questi effetti. Una delle grandi lacune nella conoscenza, tuttavia, è quanto poco il campo sappia sugli effetti acuti dell'esercizio nell'AD. La maggior parte degli studi clinici, compreso il nostro, sono stati progettati per valutare gli esiti metabolici a due tempi di digiuno, prima e dopo l'intervento. Tuttavia, gli effetti di ogni esercizio acuto sul metabolismo cerebrale e i potenziali meccanismi con cui la cognizione e la memoria possono essere influenzate rimangono poco chiari. L'investigatore esplorerà questi fattori nella domanda corrente. Pochi gruppi sono ben posizionati come il nostro per integrare misure di fitness cardiorespiratorio, interventi di esercizio acuto e tecniche avanzate di neuroimaging.

L'esercizio avvantaggia il cervello: fondamento logico per comprendere la risposta acuta all'esercizio nell'AD Studi osservazionali longitudinali mostrano una relazione tra l'esercizio auto-riferito e il declino cognitivo, e una maggiore attività fisica nella mezza età e nella tarda età è associata a un rischio ridotto di sviluppare l'AD ad esordio tardivo . Inoltre, gli studi di intervento hanno mostrato un miglioramento cognitivo dopo l'esercizio nei soggetti ND e MCI. Le tracce di declino dell'idoneità cardiorespiratoria con atrofia cerebrale e progressione della gravità della demenza nell'AD e il volume dell'ippocampo sono migliorate con un intervento di attività fisica in alcuni studi sugli anziani. Nel nostro recente studio sull'esercizio nei soggetti AD, il ricercatore non ha visto un miglioramento complessivo della memoria nel gruppo di intervento, ma il cambiamento nella forma cardiorespiratoria è stato positivamente correlato al cambiamento nella memoria. La scoperta che il cambiamento di fitness cardiorespiratorio è importante per ottenere effetti sulla memoria nell'AD è coerente con il lavoro che mostra una relazione positiva tra il cambiamento di fitness cardiorespiratorio correlato all'esercizio e i marcatori di spessore corticale e volume cerebrale in soggetti ND, MCI e AD. È anche coerente con il lavoro del nostro gruppo e di altri che mostra che l'attività fisica e i livelli di forma fisica sono associati a un volume cerebrale maggiore.

È importante sottolineare che il ricercatore postula che il cambiamento della forma cardiorespiratoria è probabilmente guidato dagli effetti ripetuti e acuti di ogni singolo esercizio acuto che si somma nel tempo. Questi effetti acuti includono cambiamenti nei biomarcatori periferici che attraversano prontamente la barriera ematoencefalica ma tornano alla normalità entro poche ore. Tuttavia, gli effetti dell'esercizio acuto sul cervello non sono ben compresi, specialmente nelle popolazioni anziane e AD, e alle intensità che sono spesso utilizzate nei programmi di intervento sull'esercizio. Ciò presenta una lacuna di conoscenza nello studio degli effetti benefici dell'esercizio nelle popolazioni anziane e affette da demenza.

Perché studiare il lattato? I termini "lattato" e "acido lattico" sono spesso usati in modo intercambiabile e differiscono solo per un protone. L'acido lattico è ancora considerato da alcuni come un prodotto di scarto generato durante l'esercizio, e sebbene permanga ancora controversia riguardo al ruolo dell'acido lattico nell'acidificazione muscolare, ci sono prove sostanziali che il lattato svolga un ruolo critico e benefico in una varietà di tessuti. La produzione di lattato dal piruvato genera NAD+, un intermedio necessario per la glicolisi. Il lattato periferico viene trasportato al fegato per la rigenerazione del piruvato attraverso il ciclo di Cori; tuttavia, il lattato viene trasportato in tutto il corpo e, durante l'esercizio fisico, il lattato fornisce una fonte chiave di energia per muscoli e cervello. Poiché il lattato viene utilizzato in modo efficiente dal cervello anche a riposo, il ricercatore ipotizza che il lattato sia una fonte di energia fondamentale per il cervello e che la generazione di lattato durante l'esercizio acuto abbia un impatto diretto sul metabolismo del glucosio nel cervello. Il ricercatore esplorerà gli effetti dell'esercizio acuto sul metabolismo del glucosio cerebrale, nonché le dinamiche dei biomarcatori dell'esercizio acuto, inclusi il lattato e le sostanze correlate che possono influenzare il metabolismo cerebrale.

Nel 1994, è stato dimostrato che l'uso di glucosio, la produzione di lattato e il rilascio di lattato aumentavano con l'attivazione cerebrale. Ciò ha stimolato l '"ipotesi della navetta del lattato" che postula che gli astrociti metabolizzino principalmente il glucosio in lattato, che viene trasferito ai neuroni per essere utilizzato nella fosforilazione ossidativa. Il concetto di compartimentazione metabolica tra le cellule cerebrali è supportato dall'espressione di isoforme specifiche del trasportatore di monocarbossilati (MCT), che trasportano il lattato, nei neuroni rispetto alla glia. I neuroni esprimono MCT2, che è caratterizzato da un'elevata affinità per il lattato e un profilo di espressione limitato, mentre gli astrociti esprimono principalmente MCT4, che ha una bassa affinità per il lattato ed è implicato nell'efflusso del lattato. Si suggerisce che gli astrociti facciano più affidamento sulla glicolisi rispetto ai neuroni. L'enzima glicolitico fruttosio biosfosfatasi è degradato nei neuroni, suggerendo una limitata capacità dei neuroni di aumentare la glicolisi e suggerisce inoltre un aumento dello smistamento del metabolismo del glucosio verso la via del pentoso fosfato. In breve, la glicolisi nei neuroni può essere più critica per la rigenerazione di antiossidanti come il glutatione, piuttosto che la generazione di piruvato per l'ossidazione all'interno dei mitocondri. Infine, studi sui topi che utilizzano la tecnologia FRET hanno dimostrato che il lattato può permeare sia gli astrociti che i neuroni, con evidenza di un gradiente di lattato astrocita-neurone. È stato dimostrato che l'iniezione di lattato aumenta l'assorbimento neuronale del lattato rispetto agli astrociti. Presi insieme, questa evidenza molecolare suggerisce che gli interventi che aumentano il lattato periferico, come l'esercizio aerobico, possono aumentare il flusso nelle cellule neuronali.

Dinamica del lattato ed esercizio Negli esseri umani, esiste una relazione lineare tra la concentrazione sistemica del lattato e l'assorbimento cerebrale del lattato a concentrazioni fisiologiche e il lattato può contribuire fino al 60% del metabolismo cerebrale quando i trasportatori sono saturi. La cinetica dell'ingresso del lattato nel cervello indica che la barriera ematoencefalica è circa la metà permeabile al lattato rispetto al glucosio, ma che l'assorbimento intracellulare del lattato è maggiore. Prove recenti suggeriscono che il segnale FDG è guidato dall'uso di glucosio gliale e che una maggiore fornitura di lattato periferico può ridurre il segnale FDG-PET. Indipendentemente dalla fonte, una maggiore fornitura di lattato dovrebbe far cadere il segnale FDG a causa della maggiore disponibilità per entrambi i tipi di cellule.

Studi sull'uomo: fino ad oggi, la maggior parte degli studi sull'uomo sul lattato e sul cervello hanno utilizzato l'infusione di lattato e/o l'esercizio fisico e sono stati eseguiti su giovani uomini sani. Uno studio che utilizzava un morsetto del lattato e l'esercizio ha mostrato che l'ossidazione del lattato durante l'esercizio moderato è stata migliorata aumentando i livelli di lattato, risparmiando glucosio e diminuendo la produzione di glucosio. Altri due studi hanno dimostrato che l'esercizio acuto migliora la cognizione e il miglioramento cognitivo è correlato positivamente con l'assorbimento cerebrale del lattato. Infine, l'esercizio a un'intensità che ha aumentato i livelli di lattato circolante ha ridotto il metabolismo del glucosio cerebrale (segnale FDG-PET), mentre l'esercizio a intensità inferiore che non ha aumentato il lattato periferico no. Sebbene si proponga che la diminuzione del metabolismo cerebrale del glucosio sia dovuta al risparmio di glucosio, poiché il fabbisogno energetico è soddisfatto dal lattato, i destini cellulari del glucosio e del lattato non sono stati misurati direttamente negli esseri umani a causa di limiti tecnologici. Tuttavia, i cambiamenti acuti nel metabolismo cerebrale del glucosio possono rappresentare una misura importante della reattività cerebrale all'esercizio. Può anche prevedere i cambiamenti nel metabolismo del glucosio cerebrale a riposo che sono stati osservati in studi di intervento di esercizi più lunghi. Tuttavia, gli effetti dell'esercizio acuto sul metabolismo del glucosio cerebrale non sono stati valutati nelle popolazioni anziane ND o AD.

Potenziali ruoli dei biomarcatori correlati all'esercizio Sebbene una relazione specifica del lattato con il metabolismo cerebrale del glucosio sarà il nostro obiettivo per l'obiettivo 1, il ricercatore esaminerà anche cinque ulteriori biomarcatori correlati all'esercizio che influenzano il cervello. Questi biomarcatori includeranno il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il fattore di crescita trasformante beta (TGF), l'irisina e il glucosio. Segue il nostro ragionamento per la selezione di questi specifici biomarcatori correlati all'esercizio. Il BDNF è un potenziale mediatore del beneficio cerebrale correlato all'esercizio, ma la sua risposta acuta non è stata analizzata nell'AD. Studi su linee cellulari umane suggeriscono che l'esposizione al lattato a breve termine aumenta l'espressione di BDNF sia negli astrociti corticali che nelle cellule SY5Y. Il lattato è positivamente collegato ai livelli di BDNF e VEGF dopo l'esercizio, sebbene non sia chiaro se il lattato guidi queste risposte. Inoltre, nei roditori, l'aumento indotto dall'esercizio del lattato nel sangue aumenta il TGF nel liquido cerebrospinale cerebrale. Ciò può essere rilevante in quanto il TGF è implicato nella mobilizzazione di substrati energetici legati ai grassi. I ricercatori hanno prove indirette che l'uso del substrato energetico durante i test di fitness può differire in base alla diagnosi di AD, che verrà discussa in seguito. Inoltre, nei roditori, l'inibizione della segnalazione del TGF ha ridotto le prestazioni della memoria e il potenziamento a lungo termine. Un altro modulatore del metabolismo e della segnalazione dei grassi è l'irisina. L'irisina è un ormone relativamente recentemente riconosciuto che viene indotto durante l'esercizio di intensità moderata ed è stato collegato alla cognizione negli anziani a rischio di demenza. I ricercatori e altri hanno collegato il glucosio alla progressione dell'AD e della neuropatologia correlata all'AD, e negli studi pilota i ricercatori hanno osservato che il glucosio e l'insulina rispondono entrambi in modo acuto all'esercizio, con grandi variazioni tra gli individui. La quantificazione di questi importanti biomarcatori correlati all'esercizio e alla cognizione migliorerà la nostra comprensione della risposta acuta all'esercizio nelle popolazioni anziane e con AD. Gli investigatori li quantificheranno durante la procedura di clamp del lattato. Ciò consentirà allo sperimentatore di determinare se il lattato stesso svolge una funzione come molecola di segnalazione e influenza i livelli di altri biomarcatori correlati all'esercizio o se il cambiamento mediato dall'esercizio in questi biomarcatori avviene attraverso altri percorsi.