Laktát pro energii a neurokognici (LEAN)

Alzheimerova choroba (AD) je nejčastější neurodegenerativní onemocnění, které postihuje více než 5 milionů Američanů, přičemž se očekává, že tento počet do roku 2050 vzroste na téměř 14 milionů. Roční náklady na zdravotní péči spojené s AD přesahují 200 miliard dolarů, což vedlo k vytvoření Národního zákona o Alzheimerově projektu (NAPA). Mezi cíle NAPA patří vytvoření národního plánu k překonání AD, vývoj léčebných postupů k prevenci, zastavení nebo zvrácení AD a zlepšení včasné diagnózy a péče o pacienty s AD.

Náš tým byl v popředí výzkumu, aby charakterizoval dopad cvičení na prevenci a progresi AD. Výzkumník prokázal, že cvičební program zlepšuje kognitivní (primárně exekutivní) funkce u nedementních (ND) subjektů způsobem závislým na dávce cvičení. Výzkumník dále prokázal, že existuje pozitivní vztah mezi změnou kardiorespirační zdatnosti a změnou paměti u jedinců s AD, kteří se účastní 6 měsíců aerobního cvičení a v současné době zkoumají tyto účinky u subjektů s preklinickou AD (ClinicalTrials.gov ID NCT02000583). Ne všichni jedinci však mají z cvičení prospěch a přesné mechanismy, kterými cvičení vyvolává příznivý účinek, nejsou jasné. Výzkumník v současné době zkoumá různé přístupy, od molekulárních až po neurozobrazovací studie, aby prozkoumal tyto účinky. Jednou z velkých mezer ve znalostech však je, jak málo vědí v oboru o akutních účincích cvičení u AD. Většina klinických studií, včetně našich vlastních, byla navržena tak, aby zhodnotila metabolické výsledky ve dvou časových bodech nalačno, před a po intervenci. Účinky každého akutního cvičení na metabolismus mozku a potenciální mechanismy, kterými mohou být ovlivněny kognice a paměť, však zůstávají nejasné. Zkoušející prozkoumá tyto faktory v aktuální aplikaci. Jen málo skupin má tak dobrou pozici jako my, aby mohla integrovat opatření pro kardiorespirační kondici, akutní cvičební intervence a pokročilé neurozobrazovací techniky.

Cvičení prospívá mozku: zdůvodnění pro pochopení akutní reakce na cvičení u AD Longitudinální pozorovací studie ukazují vztah mezi cvičením, které si sami uvádějí, a kognitivním poklesem, a vyšší fyzická aktivita ve středním a pozdním věku je spojena se sníženým rizikem rozvoje AD s pozdním nástupem . Kromě toho intervenční studie prokázaly kognitivní zlepšení po cvičení u subjektů s ND a MCI. Stopy poklesu kardiorespirační kondice s atrofií mozku a progresí závažnosti demence u AD a objem hipokampu se zlepšil intervencí fyzické aktivity v některých studiích starších dospělých. V naší nedávné studii cvičení u subjektů s AD výzkumník nezaznamenal celkové zlepšení paměti v intervenční skupině, ale změna kardiorespirační zdatnosti pozitivně korelovala se změnou paměti. Zjištění, že změna kardiorespirační zdatnosti je důležitá pro dosažení paměťových efektů u AD, je v souladu s prací, která ukazuje pozitivní vztah mezi změnou kardiorespirační zdatnosti související se cvičením a markery kortikální tloušťky a objemu mozku u subjektů s ND, MCI a AD. Je to také v souladu s prací naší skupiny a dalších, která ukazuje, že fyzická aktivita a úrovně zdatnosti jsou spojeny s větším objemem mozku.

Důležité je, že výzkumník předpokládá, že změna kardiorespirační kondice je pravděpodobně způsobena opakovanými akutními účinky každého jednotlivého akutního cvičení, které se v průběhu času sčítá. Tyto akutní účinky zahrnují změny periferních biomarkerů, které snadno procházejí hematoencefalickou bariérou, ale během několika hodin se vrátí k normálu. Účinky akutního cvičení na mozek však nejsou dobře pochopeny, zejména u starší populace a populace s AD, a v intenzitách, které se často používají v programech cvičebních intervencí. To představuje mezeru ve znalostech ve studiu příznivých účinků cvičení na stárnoucí populaci a populaci trpící demencí.

Proč studovat laktát? Termíny „laktát“ a „kyselina mléčná“ se často používají zaměnitelně a liší se pouze o jeden proton. Kyselina mléčná je některými stále považována za odpadní produkt vznikající při cvičení, a přestože stále přetrvávají spory ohledně role kyseliny mléčné při okyselování svalů, existují podstatné důkazy, že laktát hraje kritickou a prospěšnou roli v různých tkáních. Produkcí laktátu z pyruvátu vzniká NAD+, nezbytný meziprodukt pro glykolýzu. Periferní laktát je transportován do jater k regeneraci pyruvátu prostřednictvím Coriho cyklu; laktát je však transportován do celého těla a během fyzického cvičení poskytuje laktát klíčový zdroj energie pro svaly a mozek. Protože laktát je efektivně využíván mozkem i v klidu, výzkumník předpokládá, že laktát je kritickým zdrojem energie pro mozek a že tvorba laktátu během akutního cvičení přímo ovlivňuje metabolismus glukózy v mozku. Výzkumník bude zkoumat účinky akutního cvičení na metabolismus glukózy v mozku a také dynamiku biomarkerů akutního cvičení, včetně laktátu a příbuzných látek, které mohou ovlivňovat metabolismus mozku.

V roce 1994 se ukázalo, že spotřeba glukózy, produkce laktátu a uvolňování laktátu se zvyšují s aktivací mozku. To podnítilo „hypotézu raketoplánu laktátu“, která předpokládá, že astrocyty primárně metabolizují glukózu na laktát, který je převeden na neurony pro použití při oxidativní fosforylaci. Koncept metabolické kompartmentalizace mezi mozkovými buňkami je podporován expresí specifických izoforem monokarboxylátového transportéru (MCT), které transportují laktát, v neuronech ve srovnání s gliemi. Neurony exprimují MCT2, který se vyznačuje vysokou afinitou k laktátu a omezeným profilem exprese, zatímco astrocyty primárně exprimují MCT4, který má nízkou afinitu k laktátu a podílí se na odtoku laktátu. Předpokládá se, že astrocyty spoléhají více na glykolýzu než neurony. Glykolytický enzym fruktóza biofosfatáza je degradován v neuronech, což naznačuje omezenou schopnost neuronů zvyšovat glykolýzu a dále naznačuje zvýšený posun metabolismu glukózy směrem k pentózofosfátové dráze. Stručně řečeno, glykolýza v neuronech může být důležitější pro regeneraci antioxidantů, jako je glutathion, spíše než tvorba pyruvátu pro oxidaci v mitochondriích. Nakonec studie na myších využívajících technologii FRET ukázaly, že laktát může pronikat jak astrocyty, tak neurony, s důkazem astrocytového-neuronového laktátového gradientu. Bylo prokázáno, že injekce laktátu zvyšuje neuronální příjem laktátu ve srovnání s astrocyty. Celkově vzato, tyto molekulární důkazy naznačují, že intervence, které zvyšují periferní laktát, jako je aerobní cvičení, mohou zvýšit tok do neuronálních buněk.

Dynamika laktátu a cvičení U lidí existuje lineární vztah mezi systémovou koncentrací laktátu a příjmem laktátu mozkem ve fyziologických koncentracích a laktát se může podílet až 60 % na cerebrálním metabolismu, když jsou transportéry saturované. Kinetika vstupu laktátu do mozku ukazuje, že hematoencefalická bariéra je pro laktát asi z poloviny propustnější než glukóza, ale že intracelulární příjem laktátu je větší. Nedávné důkazy naznačují, že signál FDG je řízen použitím gliální glukózy a že zvýšený přísun periferního laktátu může snížit signál FDG-PET. Bez ohledu na zdroj by zvýšená dodávka laktátu měla snížit signál FDG kvůli zvýšené dostupnosti pro oba typy buněk.

Studie na lidech: Dosud většina lidských studií laktátu a mozku používala infuzi laktátu a/nebo cvičení a byly prováděny u zdravých mladých mužů. Studie využívající laktátovou svorku a cvičení ukázala, že oxidace laktátu během mírného cvičení se zlepšila zvýšením hladiny laktátu, úsporou glukózy a snížením produkce glukózy. Dvě další studie prokázaly, že akutní cvičení zlepšilo kognitivní schopnosti a kognitivní zlepšení pozitivně korelovalo s mozkovým příjmem laktátu. Konečně cvičení s intenzitou, která zvyšovala hladiny cirkulujícího laktátu, snižovalo metabolismus mozkové glukózy (signál FDG-PET), zatímco cvičení s nižší intenzitou, které nezvyšovalo periferní laktát, ne. Ačkoli se předpokládá, že pokles cerebrálního metabolismu glukózy je způsoben úsporou glukózy, protože energetické potřeby uspokojuje laktát, nebyly buněčné osudy glukózy a laktátu měřeny přímo u lidí kvůli technologickým omezením. Nicméně akutní změny v metabolismu glukózy v mozku mohou představovat důležité měřítko citlivosti mozku na zátěž. Může také předpovídat změny v klidovém metabolismu cerebrální glukózy, které byly pozorovány v delších intervenčních studiích při cvičení. Účinky akutního cvičení na metabolismus glukózy v mozku však nebyly hodnoceny u starších populací s ND nebo AD.

Potenciální role souvisejících biomarkerů zátěže Ačkoli se cíl 1 zaměří na vztah specifický pro laktát s cerebrálním metabolismem glukózy, výzkumník také prozkoumá pět dalších biomarkerů souvisejících s cvičením, které ovlivňují mozek. Tyto biomarkery budou zahrnovat neurotrofní faktor odvozený z mozku (BDNF), vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), transformující růstový faktor beta (TGF), irisin a glukózu. Naše zdůvodnění pro výběr těchto specifických biomarkerů souvisejících s cvičením následuje. BDNF je potenciálním mediátorem prospěšnosti mozku souvisejícího se cvičením, ale jeho akutní reakce nebyla u AD analyzována. Studie na lidských buněčných liniích naznačují, že krátkodobá expozice laktátu zvyšuje expresi BDNF jak v kortikálních astrocytech, tak v buňkách SY5Y. Laktát je pozitivně spojen s hladinami BDNF i VEGF po cvičení, i když není jasné, zda laktát tyto reakce řídí. Navíc u hlodavců cvičením vyvolané zvýšení hladiny laktátu v krvi zvyšuje TGF v mozkomíšním moku. To může být důležité, protože TGF se podílí na mobilizaci energetických substrátů souvisejících s tukem. Vyšetřovatelé mají nepřímé důkazy o tom, že využití energetického substrátu během testů zdatnosti se může lišit na základě diagnózy AD, o níž bude pojednáno později. Dále u hlodavců inhibice signalizace TGF snížila výkonnost paměti a dlouhodobou potenciaci. Dalším modulátorem metabolismu a signalizace tuků je irisin. Irisin je relativně nově rozpoznaný hormon, který je indukován během středně intenzivního cvičení a je spojován s kognicí u starších dospělých s rizikem demence. Výzkumníci a další spojili glukózu s progresí AD a neuropatologií související s AD a v pilotních studiích badatelé pozorovali, že glukóza i inzulín akutně reagují na cvičení, s velkými rozdíly mezi jednotlivci. Kvantifikace těchto důležitých biomarkerů souvisejících s cvičením a kognicemi posílí naše chápání akutní reakce na cvičení u staré populace a populace s AD. Vyšetřovatelé je kvantifikují během laktátové svorky. To umožní výzkumníkovi určit, zda samotný laktát plní funkci signální molekuly a ovlivňuje hladiny jiných biomarkerů souvisejících se cvičením, nebo zda ke změně těchto biomarkerů zprostředkované cvičením dochází jinými cestami.