Laktat til energi og neurokognition (LEAN)

Alzheimers sygdom (AD) er den mest almindelige neurodegenerative sygdom, der påvirker over 5 millioner amerikanere, med dette tal, der forventes at blive op til næsten 14 millioner i 2050. De årlige sundhedsudgifter forbundet med AD overstiger 200 milliarder dollars, hvilket har ført til dannelsen af ​​National Alzheimer's Project Act (NAPA). Målene for NAPA omfatter oprettelsen af ​​en national plan for at overvinde AD, udvikling af behandlinger til at forebygge, standse eller vende AD, og ​​forbedringer i tidlig diagnose og pleje af AD-patienter.

Vores team har været på forkant med forskning for at karakterisere effekten af ​​træning på AD-forebyggelse og progression. Efterforskeren har vist, at et træningsprogram forbedrer den kognitive (primært eksekutive) funktion hos ikke-demente (ND) forsøgspersoner på en træningsdosisafhængig måde. Efterforskeren har endvidere vist, at der er en positiv sammenhæng mellem kardiorespiratorisk konditionsændring og hukommelsesændring hos personer med AD, som deltager i 6 måneders aerob træning og i øjeblikket undersøger disse effekter hos forsøgspersoner med præklinisk AD (ClinicalTrials.gov ID NCT02000583). Det er dog ikke alle individer, der har gavn af træning, og de præcise mekanismer, hvorved træning fremkalder en gavnlig effekt, er uklare. Forskeren udforsker i øjeblikket en række forskellige tilgange lige fra molekylære til neuroimaging undersøgelser for at undersøge disse effekter. Et af de store videnshuller er dog, hvor lidt feltet ved om de akutte effekter af træning ved AD. De fleste kliniske forsøg, inklusive vores egne, er designet til at vurdere metaboliske resultater på to fastende tidspunkter, før og efter interventionen. Virkningerne af hver akut træningskamp på hjernens stofskifte og potentielle mekanismer, hvorved kognition og hukommelse kan blive påvirket, forbliver dog uklare. Efterforskeren vil undersøge disse faktorer i den aktuelle ansøgning. Få grupper er så godt positionerede som vores til at integrere kardiorespiratoriske fitnessforanstaltninger, akutte træningsinterventioner og avancerede neuroimaging-teknikker.

Træning gavner hjernen: begrundelse for at forstå den akutte træningsrespons i AD Longitudinelle observationsstudier viser en sammenhæng mellem selvrapporteret træning og kognitiv tilbagegang, og højere fysisk aktivitet midt i livet og sent i livet er forbundet med en reduceret risiko for at udvikle sent-debuterende AD . Endvidere har interventionsstudier vist kognitiv forbedring efter træning hos ND- og MCI-personer. Kardiorespiratorisk konditionsnedgang sporer med hjerneatrofi og progression af sværhedsgraden af ​​demens i AD og hippocampus volumen er forbedret med en fysisk aktivitetsintervention i nogle undersøgelser af ældre voksne. I vores nylige undersøgelse af motion hos AD-personer så efterforskeren ikke en generel forbedring af hukommelsen i interventionsgruppen, men ændring i kardiorespiratorisk kondition var positivt korreleret med ændring i hukommelsen. Konstateringen af, at kardiorespiratorisk konditionsændring er vigtig for at opnå hukommelseseffekter i AD er i overensstemmelse med arbejde, der viser en positiv sammenhæng mellem træningsrelateret kardiorespiratorisk konditionsændring og markører for kortikal tykkelse og hjernevolumen hos ND-, MCI- og AD-personer. Det er også i overensstemmelse med arbejde fra vores gruppe og andre, der viser, at fysisk aktivitet og konditionsniveauer er forbundet med større hjernevolumen.

Det er vigtigt, at efterforskeren postulerer, at ændringer i kardiorespiratorisk kondition sandsynligvis er drevet af de gentagne, akutte virkninger af hver enkelt, akut træningskamp, ​​der er additiv over tid. Disse akutte effekter omfatter ændringer i perifere biomarkører, der let krydser blod-hjernebarrieren, men vender tilbage til normal inden for få timer. Imidlertid er virkningerne af akut træning på hjernen ikke godt forstået, især i ældre og AD-populationer, og ved de intensiteter, der ofte bruges i træningsinterventionsprogrammer. Dette præsenterer et vidensgab i undersøgelsen af ​​de gavnlige virkninger af træning i aldrende og demenspopulationer.

Hvorfor studere laktat? Udtrykkene "lactat" og "mælkesyre" bruges ofte i flæng og adskiller sig kun med én proton. Mælkesyre anses stadig af nogle for at være et affaldsprodukt, der genereres under træning, og selvom der stadig er uenighed om mælkesyrens rolle i muskelforsuring, er der væsentlige beviser for, at laktat spiller en kritisk og gavnlig rolle i en række forskellige væv. Produktionen af ​​laktat fra pyruvat genererer NAD+, et nødvendigt mellemprodukt til glykolyse. Perifert laktat transporteres til leveren til regenerering af pyruvat via Cori-cyklussen; dog transporteres laktat gennem hele kroppen, og under fysisk træning er laktat en nøglekilde til energi for muskler og hjerne. Fordi laktat bruges effektivt af hjernen selv i hvile, antager efterforskeren, at laktat er en kritisk energikilde for hjernen, og at generering af laktat under akut træning direkte påvirker glukosemetabolismen i hjernen. Forskeren vil undersøge virkningerne af akut træning på hjernens glukosemetabolisme samt dynamikken i biomarkører for akut træning, herunder laktat og relaterede stoffer, der kan påvirke hjernens metabolisme.

I 1994 blev det vist, at glukoseforbrug, laktatproduktion og laktatfrigivelse steg med hjerneaktivering. Dette ansporede "lactat-shuttle-hypotesen", som hævder, at astrocytter primært metaboliserer glucose til laktat, som transporteres til neuroner til brug i oxidativ fosforylering. Konceptet med metabolisk kompartmentalisering mellem hjerneceller understøttes af ekspression af specifikke monocarboxylattransporter (MCT) isoformer, som transporterer laktat, i neuroner sammenlignet med glia. Neuroner udtrykker MCT2, som er karakteriseret ved en høj affinitet for laktat og begrænset ekspressionsprofil, mens astrocytter primært udtrykker MCT4, som har lav laktataffinitet og er impliceret i efflux af laktat. Det foreslås, at astrocytter er mere afhængige af glykolyse end neuroner. Glykolytisk enzym fructose biosphosphatase nedbrydes i neuroner, hvilket tyder på en begrænset evne hos neuroner til at øge glykolyse og antyder yderligere øget shunting af glukosemetabolisme mod pentosephosphatvejen. Kort sagt kan glykolyse i neuroner være mere kritisk for regenerering af antioxidanter som glutathion, snarere end generering af pyruvat til oxidation i mitokondrier. Endelig har undersøgelser af mus, der anvender FRET-teknologi, vist, at laktat kan gennemtrænge både astrocytter og neuroner, med tegn på en astrocyt-neuron-lactatgradient. Lactatinjektion har vist sig at øge neuronal lactatoptagelse i forhold til astrocytter. Samlet tyder disse molekylære beviser på, at indgreb, der øger perifert laktat, såsom aerob træning, kan øge fluxen ind i neuronale celler.

Laktatdynamik og træning Hos mennesker er der en lineær sammenhæng mellem systemisk laktatkoncentration og hjernelaktatoptagelse ved fysiologiske koncentrationer, og laktat kan bidrage til så meget som 60% af cerebralt stofskifte, når transportører er mættede. Kinetikken for laktats indtrængen i hjernen indikerer, at blod-hjernebarrieren er omkring halvt så permeabel for laktat som glucose, men at den intracellulære optagelse af laktat er større. Nylige beviser tyder på, at FDG-signalet er drevet af glial glucosebrug, og at øget tilførsel af perifert laktat kan reducere FDG-PET-signalet. Uanset kilden bør øget laktatforsyning falde FDG-signalet på grund af øget tilgængelighed for begge celletyper.

Humane undersøgelser: Til dato har de fleste humane undersøgelser af laktat og hjernen brugt laktatinfusion og/eller motion og er udført på raske unge mænd. En undersøgelse med en lactatklemme og motion viste, at lactatoxidation under moderat træning blev forbedret ved at øge lactatniveauet, spare på glukose og reducere glukoseproduktionen. To andre undersøgelser viste, at akut træning forbedrede kognition, og den kognitive forbedring korrelerede positivt med cerebral laktatoptagelse. Endelig reducerede træning med en intensitet, der øgede cirkulerende laktatniveauer, cerebralt glukosemetabolisme (FDG-PET-signal), mens træning med lavere intensitet, der ikke øgede perifert laktat, ikke gjorde det. Selvom faldet i cerebral glukosemetabolisme foreslås at skyldes glukosebesparelse, da energibehovet dækkes af lactat, er den cellulære skæbne for glukose og lactat ikke blevet målt direkte hos mennesker på grund af teknologiske begrænsninger. Ikke desto mindre kan de akutte ændringer i cerebral glucosemetabolisme repræsentere et vigtigt mål for cerebral reaktion på træning. Det kan også forudsige ændringer i hvilende cerebral glukosemetabolisme, som er blevet observeret i længere træningsinterventionsstudier. Imidlertid er virkningerne af akut træning på hjernens glukosemetabolisme ikke blevet vurderet hos ældre med ND eller AD-populationer.

Potentielle roller af relaterede træningsbiomarkører Selvom et laktatspecifikt forhold til cerebral glukosemetabolisme vil være vores fokus for mål 1, vil efterforskeren også undersøge fem yderligere træningsrelaterede biomarkører, der påvirker hjernen. Disse biomarkører vil omfatte hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), transformerende vækstfaktor beta (TGF), irisin og glucose. Vores begrundelse for udvælgelsen af ​​disse specifikke træningsrelaterede biomarkører følger. BDNF er en potentiel mediator af træningsrelateret hjernefordel, men dens akutte respons er ikke blevet analyseret i AD. Undersøgelser i humane cellelinjer tyder på, at kortvarig lactateksponering øger BDNF-ekspression i både kortikale astrocytter og SY5Y-celler. Laktat er positivt forbundet med både BDNF- og VEGF-niveauer efter træning, selvom det er uklart, om laktat driver disse reaktioner. Hos gnavere øger træningsinduceret forhøjelse af blodlaktat desuden TGF i hjernens CSF. Dette kan være af relevans, da TGF er impliceret i mobiliseringen af ​​fedt-relaterede energisubstrater. Efterforskerne har indirekte beviser for, at brugen af ​​energisubstrat under fitnesstest kan variere baseret på AD-diagnose, som diskuteres senere. Desuden nedsatte hæmning af TGF-signalering hos gnavere hukommelsesydelse og langsigtet potensering. En anden modulator af fedtstofskifte og signalering er irisin. Irisin er et relativt nyligt anerkendt hormon, der induceres under træning med moderat intensitet og er blevet forbundet med kognition hos ældre voksne med risiko for demens. Efterforskerne og andre har sat glukose i forbindelse med progression af AD og AD-relateret neuropatologi, og i pilotundersøgelser har efterforskerne observeret, at glukose og insulin begge reagerer akut på træning med stor variation mellem individer. Kvantificering af disse vigtige trænings- og kognition-relaterede biomarkører vil forbedre vores forståelse af den akutte træningsrespons i ældre og AD-populationer. Efterforskerne vil kvantificere dem under laktatklemmeproceduren. Dette vil give efterforskeren mulighed for at afgøre, om laktat i sig selv udfører en funktion som et signalmolekyle og påvirker niveauer af andre træningsrelaterede biomarkører, eller om træningsmedieret ændring i disse biomarkører sker via andre veje.