Laktat für Energie und Neurokognition (LEAN)

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung, von der über 5 Millionen Amerikaner betroffen sind, wobei diese Zahl bis 2050 voraussichtlich auf fast 14 Millionen ansteigen wird. Die jährlichen Gesundheitskosten im Zusammenhang mit AD übersteigen 200 Milliarden Dollar, was zur Gründung des National Alzheimer's Project Act (NAPA) geführt hat. Zu den Zielen von NAPA gehören die Erstellung eines nationalen Plans zur Überwindung von AD, die Entwicklung von Behandlungen zur Vorbeugung, Beendigung oder Umkehrung von AD sowie Verbesserungen bei der Früherkennung und Versorgung von AD-Patienten.

Unser Team war führend in der Forschung, um die Auswirkungen von Bewegung auf die AD-Prävention und -Progression zu charakterisieren. Der Forscher hat gezeigt, dass ein Trainingsprogramm die kognitive (hauptsächlich exekutive) Funktion bei nicht dementen (ND) Probanden in Abhängigkeit von der Trainingsdosis verbessert. Der Prüfarzt hat ferner gezeigt, dass es eine positive Beziehung zwischen der kardiorespiratorischen Fitness und der Gedächtnisveränderung bei Personen mit AD gibt, die an 6 Monaten Aerobic-Übungen teilnehmen, und untersucht derzeit diese Auswirkungen bei Personen mit präklinischer AD (ClinicalTrials.gov ID NCT02000583). Allerdings profitieren nicht alle Personen von Bewegung, und die genauen Mechanismen, durch die Bewegung eine positive Wirkung hervorruft, sind unklar. Der Forscher untersucht derzeit eine Vielzahl von Ansätzen, die von molekularen bis zu Neuroimaging-Studien reichen, um diese Effekte zu untersuchen. Eine der großen Wissenslücken ist jedoch, wie wenig das Fachgebiet über die akuten Auswirkungen von körperlicher Betätigung bei AD weiß. Die meisten klinischen Studien, einschließlich unserer eigenen, wurden entwickelt, um die metabolischen Ergebnisse zu zwei Fastenzeitpunkten, vor und nach der Intervention, zu bewerten. Die Auswirkungen jeder akuten Übungsrunde auf den Gehirnstoffwechsel und potenzielle Mechanismen, durch die Kognition und Gedächtnis beeinträchtigt werden können, bleiben jedoch unklar. Der Ermittler wird diese Faktoren im aktuellen Antrag untersuchen. Nur wenige Gruppen sind so gut positioniert wie unsere, um kardiorespiratorische Fitnessmaßnahmen, akute körperliche Interventionen und fortschrittliche bildgebende Verfahren zu integrieren.

Übung nützt dem Gehirn: Gründe für das Verständnis der akuten Übungsreaktion bei AD Längsschnittbeobachtungsstudien zeigen einen Zusammenhang zwischen selbstberichteter Übung und kognitivem Rückgang, und eine höhere körperliche Aktivität in der Lebensmitte und im späten Leben ist mit einem verringerten Risiko für die Entwicklung einer spät einsetzenden AD verbunden . Darüber hinaus haben Interventionsstudien eine kognitive Verbesserung nach dem Training bei ND- und MCI-Probanden gezeigt. Die kardiorespiratorische Fitness nimmt mit Hirnatrophie und Progression der Schwere der Demenz bei AD ab und das Volumen des Hippocampus hat sich in einigen Studien mit älteren Erwachsenen durch eine körperliche Aktivitätsintervention verbessert. In unserer kürzlich durchgeführten Studie über Bewegung bei AD-Patienten sah der Forscher keine allgemeine Verbesserung des Gedächtnisses in der Interventionsgruppe, aber eine Veränderung der kardiorespiratorischen Fitness war positiv mit einer Veränderung des Gedächtnisses korreliert. Die Erkenntnis, dass eine Veränderung der kardiorespiratorischen Fitness wichtig ist, um Gedächtniseffekte bei AD zu erzielen, steht im Einklang mit Arbeiten, die eine positive Beziehung zwischen der belastungsbedingten Veränderung der kardiorespiratorischen Fitness und Markern der kortikalen Dicke und des Gehirnvolumens bei ND-, MCI- und AD-Patienten zeigen. Es steht auch im Einklang mit Arbeiten unserer Gruppe und anderer, die zeigen, dass körperliche Aktivität und Fitness mit einem größeren Gehirnvolumen verbunden sind.

Wichtig ist, dass der Forscher postuliert, dass die Veränderung der kardiorespiratorischen Fitness wahrscheinlich durch die wiederholten, akuten Auswirkungen jedes einzelnen, akuten Trainingsschubs angetrieben wird, der sich im Laufe der Zeit addiert. Zu diesen akuten Wirkungen gehören Veränderungen bei peripheren Biomarkern, die die Blut-Hirn-Schranke leicht überwinden, sich aber innerhalb weniger Stunden wieder normalisieren. Die Auswirkungen von akutem Training auf das Gehirn sind jedoch nicht gut verstanden, insbesondere bei älteren und AD-Populationen und bei den Intensitäten, die häufig in Übungsinterventionsprogrammen verwendet werden. Dies stellt eine Wissenslücke in der Untersuchung der positiven Auswirkungen von Bewegung auf alternde und demenzkranke Bevölkerungsgruppen dar.

Warum Laktat studieren? Die Begriffe „Lactat“ und „Milchsäure“ werden oft synonym verwendet und unterscheiden sich nur durch ein Proton. Milchsäure wird von einigen immer noch als Abfallprodukt angesehen, das während des Trainings entsteht, und obwohl die Rolle der Milchsäure bei der Muskelübersäuerung noch immer kontrovers diskutiert wird, gibt es deutliche Hinweise darauf, dass Laktat in einer Vielzahl von Geweben eine entscheidende und vorteilhafte Rolle spielt. Die Produktion von Laktat aus Pyruvat erzeugt NAD+, ein notwendiges Zwischenprodukt für die Glykolyse. Peripheres Laktat wird zur Regeneration von Pyruvat über den Cori-Zyklus zur Leber transportiert; Laktat wird jedoch durch den gesamten Körper transportiert, und während körperlicher Betätigung ist Laktat eine wichtige Energiequelle für Muskeln und Gehirn. Da Laktat auch im Ruhezustand effizient vom Gehirn genutzt wird, stellt der Forscher die Hypothese auf, dass Laktat eine entscheidende Energiequelle für das Gehirn ist und dass die Bildung von Laktat während akuter Belastung den Glukosestoffwechsel im Gehirn direkt beeinflusst. Der Prüfarzt wird die Auswirkungen akuter sportlicher Betätigung auf den Glukosestoffwechsel im Gehirn sowie die Dynamik von Biomarkern akuter körperlicher Betätigung, einschließlich Laktat und verwandter Substanzen, die den Gehirnstoffwechsel beeinflussen können, untersuchen.

1994 wurde gezeigt, dass der Glukoseverbrauch, die Laktatproduktion und die Laktatfreisetzung mit der Aktivierung des Gehirns anstiegen. Dies spornte die "Laktat-Shuttle-Hypothese" an, die besagt, dass Astrozyten hauptsächlich Glukose zu Laktat metabolisieren, das zur Verwendung bei der oxidativen Phosphorylierung zu Neuronen transportiert wird. Das Konzept der metabolischen Kompartimentierung zwischen Gehirnzellen wird durch die Expression spezifischer Monocarboxylat-Transporter (MCT)-Isoformen, die Laktat transportieren, in Neuronen im Vergleich zu Glia unterstützt. Neuronen exprimieren MCT2, das durch eine hohe Affinität für Laktat und ein begrenztes Expressionsprofil gekennzeichnet ist, während Astrozyten hauptsächlich MCT4 exprimieren, das eine geringe Laktataffinität hat und am Ausfluss von Laktat beteiligt ist. Es wird vermutet, dass Astrozyten stärker auf die Glykolyse angewiesen sind als Neuronen. Das glykolytische Enzym Fruktose-Biophosphatase wird in Neuronen abgebaut, was auf eine begrenzte Fähigkeit von Neuronen hindeutet, die Glykolyse zu erhöhen, und weiter auf eine verstärkte Umleitung des Glucosestoffwechsels in Richtung des Pentosephosphatwegs hindeutet. Kurz gesagt, die Glykolyse in Neuronen kann für die Regeneration von Antioxidantien wie Glutathion kritischer sein als die Erzeugung von Pyruvat für die Oxidation in Mitochondrien. Schließlich haben Studien an Mäusen unter Verwendung der FRET-Technologie gezeigt, dass Laktat sowohl Astrozyten als auch Neuronen durchdringen kann, mit Hinweisen auf einen Astrozyten-Neuron-Laktatgradienten. Es wurde gezeigt, dass Laktatinjektion die neuronale Laktataufnahme im Vergleich zu Astrozyten erhöht. Zusammengenommen legen diese molekularen Beweise nahe, dass Eingriffe, die das periphere Laktat erhöhen, wie z. B. Aerobic-Übungen, den Fluss in neuronale Zellen erhöhen können.

Laktatdynamik und Bewegung Beim Menschen besteht bei physiologischen Konzentrationen eine lineare Beziehung zwischen der systemischen Laktatkonzentration und der Laktataufnahme im Gehirn, und Laktat kann bis zu 60 % des zerebralen Metabolismus ausmachen, wenn die Transporter gesättigt sind. Die Kinetik des Laktateintritts in das Gehirn zeigt, dass die Blut-Hirn-Schranke für Laktat etwa halb so durchlässig ist wie Glucose, aber dass die intrazelluläre Aufnahme von Laktat größer ist. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das FDG-Signal durch die Verwendung von Gliaglukose angetrieben wird und dass eine erhöhte Zufuhr von peripherem Laktat das FDG-PET-Signal verringern kann. Unabhängig von der Quelle sollte eine erhöhte Laktatzufuhr das FDG-Signal aufgrund der erhöhten Verfügbarkeit für beide Zelltypen verringern.

Humanstudien: Bisher wurden in den meisten Humanstudien zu Laktat und dem Gehirn Laktatinfusionen und/oder Übungen verwendet und an gesunden jungen Männern durchgeführt. Eine Studie, bei der eine Laktatklemme und Bewegung verwendet wurden, zeigte, dass die Laktatoxidation während mäßiger Bewegung verbessert wurde, indem der Laktatspiegel erhöht, Glukose eingespart und die Glukoseproduktion verringert wurde. Zwei weitere Studien zeigten, dass akutes Training die Kognition verbesserte und die kognitive Verbesserung positiv mit der zerebralen Laktataufnahme korrelierte. Schließlich verringerte ein Training mit einer Intensität, die die zirkulierenden Laktatspiegel erhöhte, den zerebralen Glukosestoffwechsel (FDG-PET-Signal), während ein Training mit geringerer Intensität, das das periphere Laktat nicht erhöhte, dies nicht tat. Obwohl angenommen wird, dass die Abnahme des zerebralen Glukosestoffwechsels auf eine Glukoseeinsparung zurückzuführen ist, wurden die zellulären Schicksale von Glukose und Laktat aufgrund technologischer Einschränkungen nicht direkt beim Menschen gemessen, da der Energiebedarf durch Laktat gedeckt wird. Nichtsdestotrotz können die akuten Veränderungen des zerebralen Glukosestoffwechsels ein wichtiges Maß für die zerebrale Reaktionsfähigkeit auf körperliche Betätigung darstellen. Es kann auch Änderungen des zerebralen Glukosestoffwechsels im Ruhezustand vorhersagen, die in längeren Übungsinterventionsstudien beobachtet wurden. Allerdings wurden die Auswirkungen akuter körperlicher Betätigung auf den Glukosestoffwechsel im Gehirn bei älteren ND- oder AD-Populationen nicht untersucht.

Potenzielle Rollen verwandter Trainings-Biomarker Obwohl unser Fokus für Ziel 1 auf einer laktatspezifischen Beziehung zum zerebralen Glukosestoffwechsel liegen wird, wird der Forscher auch fünf zusätzliche Trainings-bezogene Biomarker untersuchen, die das Gehirn beeinflussen. Zu diesen Biomarkern gehören der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF), der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), der transformierende Wachstumsfaktor Beta (TGF), Irisin und Glukose. Unsere Begründung für die Auswahl dieser spezifischen übungsbezogenen Biomarker folgt. BDNF ist ein potenzieller Mediator für den belastungsbezogenen Nutzen für das Gehirn, aber seine akute Reaktion wurde bei AD nicht analysiert. Studien an menschlichen Zelllinien deuten darauf hin, dass eine kurzfristige Laktatexposition die BDNF-Expression sowohl in kortikalen Astrozyten als auch in SY5Y-Zellen erhöht. Laktat ist sowohl mit dem BDNF- als auch mit dem VEGF-Spiegel nach dem Training positiv verbunden, obwohl unklar ist, ob Laktat diese Reaktionen antreibt. Darüber hinaus erhöht bei Nagetieren die durch körperliche Betätigung verursachte Erhöhung des Blutlaktats den TGF im Gehirn-CSF. Dies kann von Bedeutung sein, da TGF an der Mobilisierung von fettbezogenen Energiesubstraten beteiligt ist. Die Forscher haben indirekte Beweise dafür, dass die Verwendung von Energiesubstraten während Fitnesstests basierend auf der AD-Diagnose, die später diskutiert wird, unterschiedlich sein kann. Darüber hinaus verringerte die Hemmung der TGF-Signalgebung bei Nagetieren die Gedächtnisleistung und die Langzeitpotenzierung. Ein weiterer Modulator des Fettstoffwechsels und der Signalübertragung ist Irisin. Irisin ist ein relativ neu erkanntes Hormon, das bei mäßig intensiver körperlicher Betätigung induziert wird und mit der Kognition bei älteren Erwachsenen mit Demenzrisiko in Verbindung gebracht wurde. Die Forscher und andere haben Glukose mit dem Fortschreiten von AD und AD-bezogener Neuropathologie in Verbindung gebracht, und in Pilotstudien haben die Forscher beobachtet, dass sowohl Glukose als auch Insulin akut auf körperliche Betätigung ansprechen, mit großen Unterschieden zwischen Individuen. Die Quantifizierung dieser wichtigen übungs- und kognitionsbezogenen Biomarker wird unser Verständnis der akuten Übungsreaktion bei älteren und AD-Populationen verbessern. Die Ermittler werden sie während des Laktatklemmenverfahrens quantifizieren. Auf diese Weise kann der Prüfarzt feststellen, ob Laktat selbst eine Funktion als Signalmolekül ausübt und die Spiegel anderer belastungsbezogener Biomarker beeinflusst oder ob eine belastungsbedingte Veränderung dieser Biomarker über andere Wege erfolgt.