Laktat for energi og nevrokognisjon (LEAN)

Alzheimers sykdom (AD) er den vanligste nevrodegenerative sykdommen, som påvirker over 5 millioner amerikanere, med dette tallet som forventes å øke til nesten 14 millioner innen 2050. Årlige helsekostnader knyttet til AD overstiger 200 milliarder dollar, noe som har ført til dannelsen av National Alzheimers Project Act (NAPA). Målene for NAPA inkluderer å lage en nasjonal plan for å overvinne AD, utvikling av behandlinger for å forebygge, stoppe eller reversere AD, og ​​forbedringer i tidlig diagnose og omsorg for AD-pasienter.

Teamet vårt har vært i forkant med forskning for å karakterisere effekten av trening på AD forebygging og progresjon. Etterforskeren har vist at et treningsprogram forbedrer kognitiv (primært eksekutiv) funksjon hos ikke-demente (ND) personer på en treningsdoseavhengig måte. Etterforskeren har videre vist at det er en positiv sammenheng mellom kardiorespiratorisk kondisjonsendring og hukommelsesendring hos individer med AD som deltar i 6 måneder med aerobic trening og for tiden undersøker disse effektene hos personer med preklinisk AD (ClinicalTrials.gov ID NCT02000583). Imidlertid er det ikke alle individer som har nytte av trening, og de nøyaktige mekanismene som trening fremkaller en gunstig effekt på er uklare. Etterforskeren utforsker for tiden en rekke tilnærminger som spenner fra molekylære til neuroimaging-studier for å undersøke disse effektene. En av de store kunnskapshullene er imidlertid hvor lite feltet vet om de akutte effektene av trening ved AD. De fleste kliniske studier, inkludert våre egne, er designet for å vurdere metabolske utfall ved to fastetidspunkter, før og etter intervensjonen. Imidlertid er effekten av hver akutt treningskamp på hjernens metabolisme, og potensielle mekanismer som kan påvirke kognisjon og hukommelse, fortsatt uklare. Utforskeren vil utforske disse faktorene i den aktuelle søknaden. Få grupper er så godt posisjonert som våre for å integrere kardiorespiratoriske kondisjonstiltak, akutte treningsintervensjoner og avanserte nevroimaging-teknikker.

Trening gagner hjernen: begrunnelse for å forstå den akutte treningsresponsen i AD Longitudinelle observasjonsstudier viser en sammenheng mellom selvrapportert trening og kognitiv nedgang, og høyere fysisk aktivitet midt i livet og sent i livet er assosiert med redusert risiko for å utvikle sent debuterende AD . Videre har intervensjonsstudier vist kognitiv forbedring etter trening hos ND- og MCI-personer. Nedgang i kardiorespiratorisk kondisjon med hjerneatrofi og progresjon av alvorlighetsgraden av demens i AD og hippocampusvolum har forbedret seg med en fysisk aktivitetsintervensjon i noen studier av eldre voksne. I vår nylige studie av trening hos AD-personer, så etterforskeren ikke en generell forbedring i hukommelsen i intervensjonsgruppen, men endring i kardiorespiratorisk kondisjon var positivt korrelert med endring i hukommelse. Funnet om at kardiorespiratorisk kondisjonsendring er viktig for å oppnå hukommelseseffekter i AD er i samsvar med arbeid som viser en positiv sammenheng mellom treningsrelatert kardiorespiratorisk kondisjonsendring og markører for kortikal tykkelse og hjernevolum hos ND-, MCI- og AD-personer. Det samsvarer også med arbeid fra vår gruppe og andre som viser at fysisk aktivitet og kondisjonsnivå er assosiert med større hjernevolum.

Viktigere, etterforskeren postulerer at endring i kardiorespiratorisk kondisjon sannsynligvis er drevet av de gjentatte, akutte effektene av hver enkelt, akutte treningskamp som er additiv over tid. Disse akutte effektene inkluderer endringer i perifere biomarkører som lett krysser blod-hjerne-barrieren, men går tilbake til det normale innen noen få timer. Effektene av akutt trening på hjernen er imidlertid ikke godt forstått, spesielt i eldre og AD-populasjoner, og ved de intensitetene som ofte brukes i treningsintervensjonsprogrammer. Dette presenterer et kunnskapshull i studiet av de gunstige effektene av trening i aldrende og demenspopulasjoner.

Hvorfor studere laktat? Begrepene "laktat" og "melkesyre" brukes ofte om hverandre og skiller seg med bare ett proton. Melkesyre anses fortsatt av noen for å være et avfallsprodukt som genereres under trening, og selv om det fortsatt er uenighet om melkesyrens rolle i muskelforsuring, er det betydelig bevis på at laktat spiller en kritisk og gunstig rolle i en rekke vev. Produksjonen av laktat fra pyruvat genererer NAD+, et nødvendig mellomprodukt for glykolyse. Perifert laktat transporteres til leveren for regenerering av pyruvat via Cori-syklusen; Laktat transporteres imidlertid gjennom hele kroppen, og under fysisk trening utgjør laktat en viktig energikilde for muskler og hjerne. Fordi laktat brukes effektivt av hjernen selv i hvile, antar etterforskeren at laktat er en kritisk energikilde for hjernen, og at generering av laktat under akutt trening direkte påvirker glukosemetabolismen i hjernen. Etterforskeren vil utforske effekten av akutt trening på hjernens glukosemetabolisme samt dynamikken til biomarkører for akutt trening, inkludert laktat og relaterte stoffer som kan påvirke hjernens metabolisme.

I 1994 ble det vist at glukosebruk, laktatproduksjon og laktatfrigjøring økte med hjerneaktivering. Dette ansporet "laktat-shuttle-hypotesen" som antyder at astrocytter primært metaboliserer glukose til laktat, som sendes til nevroner for bruk i oksidativ fosforylering. Konseptet med metabolsk kompartmentalisering mellom hjerneceller støttes av ekspresjon av spesifikke monokarboksylattransportør (MCT) isoformer, som transporterer laktat, i nevroner sammenlignet med glia. Nevroner uttrykker MCT2, som er preget av høy affinitet for laktat og begrenset ekspresjonsprofil, mens astrocytter primært uttrykker MCT4, som har lav laktataffinitet og er involvert i utstrømning av laktat. Det antydes at astrocytter er mer avhengige av glykolyse enn nevroner. Glykolytisk enzym fruktosebiosfosfatase brytes ned i nevroner, noe som tyder på en begrenset evne til nevroner til å øke glykolyse og antyder videre økt shunting av glukosemetabolismen mot pentosefosfatbanen. Kort sagt, glykolyse i nevroner kan være mer kritisk for regenerering av antioksidanter som glutation, i stedet for generering av pyruvat for oksidasjon i mitokondrier. Til slutt har studier av mus som bruker FRET-teknologi vist at laktat kan trenge gjennom både astrocytter og nevroner, med bevis på en astrocytt-neuron-laktatgradient. Laktatinjeksjon har vist seg å øke nevronalt laktatopptak i forhold til astrocytter. Samlet tyder disse molekylære bevisene på at intervensjoner som øker perifert laktat, for eksempel aerob trening, kan øke fluksen inn i nevronceller.

Laktatdynamikk og trening Hos mennesker er det en lineær sammenheng mellom systemisk laktatkonsentrasjon og hjernelaktatopptak ved fysiologiske konsentrasjoner og laktat kan bidra til så mye som 60 % av cerebral metabolisme når transportører er mettet. Kinetikken for laktat som kommer inn i hjernen indikerer at blod-hjernebarrieren er omtrent halvparten så permeabel for laktat som glukose, men at det intracellulære opptaket av laktat er større. Nyere bevis tyder på at FDG-signalet er drevet av glial glukosebruk, og at økt tilførsel av perifert laktat kan redusere FDG-PET-signalet. Uavhengig av kilde, bør økt laktattilførsel slippe FDG-signalet på grunn av økt tilgjengelighet for begge celletyper.

Menneskelige studier: Til dags dato har de fleste menneskelige studier av laktat og hjernen brukt laktatinfusjon og/eller trening, og ble utført på friske unge menn. En studie med en laktatklemme og trening viste at laktatoksidasjon under moderat trening ble forbedret ved å øke laktatnivåene, spare glukose og redusere glukoseproduksjonen. To andre studier viste at akutt trening forbedret kognisjon, og den kognitive forbedringen korrelerte positivt med cerebralt laktatopptak. Til slutt, trening med en intensitet som økte sirkulerende laktatnivå reduserte cerebral glukosemetabolisme (FDG-PET-signal), mens trening med lavere intensitet som ikke økte perifert laktat ikke gjorde det. Selv om reduksjonen i cerebral glukosemetabolisme er foreslått å skyldes glukosesparing, ettersom energibehovet dekkes av laktat, har ikke cellulære skjebner til glukose og laktat blitt målt direkte hos mennesker på grunn av teknologiske begrensninger. Ikke desto mindre kan de akutte endringene i cerebral glukosemetabolisme representere et viktig mål på cerebral respons på trening. Det kan også forutsi endringer i hvilende cerebral glukosemetabolisme som har blitt observert i lengre treningsintervensjonsstudier. Effektene av akutt trening på hjernens glukosemetabolisme har imidlertid ikke blitt vurdert i ND-eldre eller AD-populasjoner.

Potensielle roller til relaterte treningsbiomarkører Selv om et laktatspesifikt forhold til cerebral glukosemetabolisme vil være vårt fokus for mål 1, vil etterforskeren også undersøke fem ekstra treningsrelaterte biomarkører som påvirker hjernen. Disse biomarkørene vil inkludere hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), transformerende vekstfaktor beta (TGF), irisin og glukose. Vår begrunnelse for valget av disse spesifikke treningsrelaterte biomarkørene følger. BDNF er en potensiell mediator av treningsrelatert hjernefordel, men dens akutte respons har ikke blitt analysert i AD. Studier i humane cellelinjer tyder på at kortvarig laktateksponering øker BDNF-ekspresjonen i både kortikale astrocytter og SY5Y-celler. Laktat er positivt knyttet til både BDNF- og VEGF-nivåer etter trening, selv om det er uklart om laktat driver disse responsene. I tillegg, hos gnagere, øker treningsindusert økning av blodlaktat TGF i hjernens CSF. Dette kan være av relevans ettersom TGF er involvert i mobilisering av fettrelaterte energisubstrater. Etterforskerne har indirekte bevis for at bruk av energisubstrat under kondisjonstester kan variere basert på AD-diagnose, som diskuteres senere. Videre, hos gnagere, reduserte hemming av TGF-signalering minneytelse og langsiktig potensering. En annen modulator for fettmetabolisme og signalering er irisin. Irisin er et relativt nylig anerkjent hormon som induseres under trening med moderat intensitet og har vært knyttet til kognisjon hos eldre voksne med risiko for demens. Etterforskerne og andre har knyttet glukose til progresjon av AD og AD-relatert nevropatologi, og i pilotstudier har etterforskerne observert at glukose og insulin begge reagerer akutt på trening, med stor variasjon mellom individer. Kvantifisering av disse viktige trenings- og kognisjonsrelaterte biomarkørene vil forbedre vår forståelse av den akutte treningsresponsen i eldre og AD-populasjoner. Etterforskerne vil kvantifisere dem under laktatklemmeprosedyren. Dette vil tillate etterforskeren å avgjøre om laktat i seg selv utfører en funksjon som et signalmolekyl og påvirker nivåene av andre treningsrelaterte biomarkører, eller om treningsmediert endring i disse biomarkørene skjer gjennom andre veier.