Laktát az energia és a neurokogníció érdekében (LEAN)

Az Alzheimer-kór (AD) a leggyakoribb neurodegeneratív betegség, amely több mint 5 millió amerikait érint, és ez a szám 2050-re várhatóan közel 14 millióra fog emelkedni. Az AD-vel kapcsolatos éves egészségügyi költségek meghaladják a 200 milliárd dollárt, ami a National Alzheimer's Project Act (NAPA) megalakulásához vezetett. A NAPA céljai közé tartozik egy nemzeti terv létrehozása az AD leküzdésére, az AD megelőzésére, megállítására vagy visszafordítására szolgáló kezelések kidolgozása, valamint az AD-betegek korai diagnosztizálásának és ellátásának javítása.

Csapatunk élen járt a kutatásban, hogy jellemezze a testmozgás AD megelőzésére és progressziójára gyakorolt ​​hatását. A vizsgáló kimutatta, hogy egy edzésprogram javítja a kognitív (elsősorban a végrehajtó) funkciót nem dementált (ND) alanyoknál, edzésdózistól függő módon. A kutató továbbá kimutatta, hogy pozitív kapcsolat van a kardiorespiratorikus alkalmasság változása és a memória változása között azoknál az AD-s betegeknél, akik 6 hónapig aerob edzésben vesznek részt, és jelenleg is vizsgálják ezeket a hatásokat preklinikai AD-ben szenvedő alanyokon (ClinicalTrials.gov). ID NCT02000583). Azonban nem minden egyén profitál a testmozgásból, és nem világos, hogy a gyakorlat milyen pontos mechanizmusokkal váltja ki a jótékony hatást. A kutató jelenleg számos megközelítést vizsgál a molekuláristól a neuroimaging vizsgálatokig e hatások vizsgálatára. Az egyik nagy tudásbeli hiányosság azonban az, hogy a szakterület milyen keveset tud az edzés akut hatásairól az AD-ben. A legtöbb klinikai vizsgálatot, beleértve a sajátunkat is, úgy tervezték, hogy értékeljék az anyagcsere kimenetelét két éhezési időpontban, a beavatkozás előtt és után. Mindazonáltal az egyes heveny gyakorlatok hatása az agy anyagcseréjére, valamint a megismerést és a memóriát befolyásoló lehetséges mechanizmusok továbbra is tisztázatlanok. A vizsgáló feltárja ezeket a tényezőket a jelenlegi alkalmazásban. Kevés csoport van olyan jó helyzetben, mint a miénk a kardiorespirációs fitnesz mérések, az akut gyakorlati beavatkozások és a fejlett neuroimaging technikák integrálására.

A testmozgás jót tesz az agynak: az akut edzésreakció megértésének indoklása az AD-ben A longitudinális megfigyeléses vizsgálatok összefüggést mutatnak az önbeszámoló testedzés és a kognitív hanyatlás között, és a közép- és késői életkorban tapasztalható magasabb fizikai aktivitás a késői AD kialakulásának kockázatával jár. . Ezenkívül az intervenciós vizsgálatok kognitív javulást mutattak edzés után ND és MCI alanyoknál. A kardiorespiratorikus fittség hanyatlása az agy atrófiájával és a demencia súlyosságának progressziójával AD-ban, valamint a hippocampális térfogat javult a fizikai aktivitással végzett beavatkozással néhány idősebb felnőtteken végzett tanulmányban. A közelmúltban végzett vizsgálatunkban az AD alanyokon végzett testmozgásról, a vizsgáló nem látott általános javulást a memóriában az intervenciós csoportban, de a kardiorespiratorikus alkalmasság változása pozitívan korrelált a memória változásával. Az a megállapítás, hogy a kardiorespiratorikus fittség változása fontos a memóriahatások elérésében AD-ben, összhangban van azzal a munkával, amely pozitív kapcsolatot mutat a testmozgással összefüggő kardiorespirációs fitnesz-változás, valamint a kéregvastagság és az agytérfogat markerei között ND, MCI és AD alanyokban. Ez összhangban van a csoportunk és mások által végzett munkával is, amely azt mutatja, hogy a fizikai aktivitás és az edzettségi szint nagyobb agytérfogathoz kapcsolódik.

Fontos, hogy a vizsgáló azt feltételezi, hogy a kardiorespiratorikus fitnesz változását valószínűleg minden egyes akut edzés ismétlődő, akut hatásai okozzák, amelyek idővel összeadódnak. Ezek az akut hatások magukban foglalják a perifériás biomarkerek változásait, amelyek könnyen átjutnak a vér-agy gáton, de néhány órán belül visszatérnek a normális szintre. Az akut testmozgás agyra gyakorolt ​​hatásai azonban nem jól ismertek, különösen az idős és AD populációkban, és olyan intenzitás mellett, amelyet gyakran alkalmaznak a gyakorlati beavatkozási programokban. Ez tudáshézagot jelent a testmozgás jótékony hatásainak tanulmányozásában az idősödő és demenciás populációkban.

Miért érdemes a laktátot tanulmányozni? A "laktát" és a "tejsav" kifejezéseket gyakran felcserélhetően használják, és csak egy protonban különböznek egymástól. A tejsavat még mindig egyesek az edzés során keletkező salakanyagnak tekintik, és bár továbbra is viták folynak a tejsav izomsavasodásban betöltött szerepével kapcsolatban, jelentős bizonyítékok vannak arra, hogy a laktát kritikus és jótékony szerepet játszik számos szövetben. A laktát piruvátból történő előállítása NAD+-t termel, amely a glikolízishez szükséges intermedier. A perifériás laktát a májba kerül, hogy a Cori-cikluson keresztül a piruvát regenerálódjon; azonban a laktát az egész testben szállítódik, és a testmozgás során a laktát kulcsfontosságú energiaforrást jelent az izmok és az agy számára. Mivel a laktátot az agy még nyugalmi állapotban is hatékonyan használja fel, a kutatók azt feltételezik, hogy a laktát kritikus energiaforrás az agy számára, és az akut testmozgás során a laktát termelődése közvetlenül befolyásolja a glükóz anyagcserét az agyban. A kutató feltárja az akut edzés hatásait az agy glükóz-anyagcseréjére, valamint az akut testmozgás biomarkereinek dinamikáját, beleértve a laktátot és a rokon anyagokat, amelyek befolyásolhatják az agy anyagcseréjét.

1994-ben kimutatták, hogy a glükózfelhasználás, a laktáttermelés és a laktátfelszabadulás az agy aktiválásával nőtt. Ez ösztönözte a „laktát transzfer-hipotézist”, amely azt állítja, hogy az asztrociták elsősorban a glükózt laktáttá metabolizálják, amely az idegsejtekbe kerül az oxidatív foszforilációhoz. Az agysejtek közötti metabolikus kompartmentalizáció koncepcióját támogatja a specifikus monokarboxilát transzporter (MCT) izoformák expressziója, amelyek laktátot szállítanak neuronokban a gliához képest. A neuronok MCT2-t expresszálnak, amelyet a laktát iránti nagy affinitás és korlátozott expressziós profil jellemez, míg az asztrociták elsősorban az MCT4-et expresszálják, amely alacsony laktát affinitással rendelkezik, és szerepet játszik a laktát kiáramlásában. Feltételezik, hogy az asztrociták nagyobb mértékben támaszkodnak a glikolízisre, mint a neuronok. A glikolitikus enzim, a fruktóz-biofoszfatáz lebomlik a neuronokban, ami arra utal, hogy a neuronok korlátozott mértékben képesek fokozni a glikolízist, és a glükóz metabolizmusának a pentóz-foszfát út felé történő fokozott söntölésére utal. Röviden, a neuronokban végbemenő glikolízis kritikusabb lehet az antioxidánsok, például a glutation regenerációja szempontjából, nem pedig a piruvát termelődése a mitokondriumokon belüli oxidációhoz. Végül a FRET technológiát alkalmazó egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a laktát az asztrocitákon és a neuronokon is áthatol, az asztrocita-neuron laktát gradiens bizonyítéka mellett. A laktát injekcióról kimutatták, hogy az asztrocitákhoz képest növeli a neuronális laktátfelvételt. Összességében ezek a molekuláris bizonyítékok arra utalnak, hogy a perifériás laktátot növelő beavatkozások, mint például az aerob testmozgás, növelhetik az idegsejtekbe való beáramlást.

Laktátdinamika és testmozgás Emberben lineáris kapcsolat van a szisztémás laktátkoncentráció és az agyi laktátfelvétel között fiziológiás koncentrációk mellett, és a laktát akár 60%-ban is hozzájárulhat az agyi anyagcseréhez, ha a transzporterek telítettek. A laktát agyba való bejutásának kinetikája azt jelzi, hogy a vér-agy gát körülbelül fele olyan permeábilis a laktát számára, mint a glükóz, de a laktát intracelluláris felvétele nagyobb. A legújabb bizonyítékok azt sugallják, hogy az FDG jelet a glia glükóz használata vezérli, és hogy a perifériás laktát fokozott ellátása csökkentheti az FDG-PET jelet. Függetlenül a forrástól, a megnövekedett laktátellátásnak csökkentenie kell az FDG jelet, mivel mindkét sejttípus megnövekedett elérhetősége miatt.

Humán vizsgálatok: A mai napig a legtöbb laktáttal és agyvel kapcsolatos humán vizsgálat laktát infúziót és/vagy testmozgást használt, és egészséges fiatal férfiakon végezték. Egy laktát bilinccsel és testmozgással végzett vizsgálat kimutatta, hogy a mérsékelt testmozgás során a laktát oxidációja javult a laktátszint növelésével, a glükóz megtakarításával és a glükóztermelés csökkenésével. Két másik tanulmány kimutatta, hogy az akut testmozgás javította a megismerést, és a kognitív javulás pozitívan korrelált az agyi laktátfelvétellel. Végül a keringő laktátszintet növelő intenzitású edzés csökkentette az agyi glükóz metabolizmust (FDG-PET jel), míg az alacsonyabb intenzitású edzés, amely nem növelte a perifériás laktátszintet, nem. Bár az agyi glükóz metabolizmus csökkenése a feltételezések szerint a glükóz megkímélésének tudható be, mivel az energiaszükségletet laktát elégíti ki, a glükóz és a laktát sejtsorsát emberben technológiai korlátok miatt közvetlenül nem mérték. Mindazonáltal az agyi glükóz-anyagcsere akut változásai fontos mércét jelenthetnek az agy edzésre adott válaszkészségében. Előre jelezheti a nyugalmi agyi glükóz-anyagcsere változásait is, amelyeket hosszabb gyakorlati beavatkozási vizsgálatok során figyeltek meg. Az akut testmozgás agyi glükóz metabolizmusra gyakorolt ​​​​hatását azonban nem értékelték ND idős vagy AD populációiban.

A kapcsolódó testmozgási biomarkerek lehetséges szerepei Bár az 1. célban az agyi glükóz metabolizmussal való laktát-specifikus kapcsolat áll a középpontban, a kutató további öt, az agyra ható, testmozgással kapcsolatos biomarkert is megvizsgál. Ezek közé a biomarkerek közé tartozik az agyból származó neurotróf faktor (BDNF), a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), a transzformáló növekedési faktor béta (TGF), az irisin és a glükóz. Az alábbi indoklásunk szerint választjuk ki ezeket a speciális gyakorlatokkal kapcsolatos biomarkereket. A BDNF a testmozgással kapcsolatos agyi előnyök potenciális közvetítője, de akut válaszát nem elemezték AD-ben. Humán sejtvonalakon végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy a rövid távú laktátexpozíció növeli a BDNF expresszióját mind a kortikális asztrocitákban, mind az SY5Y sejtekben. A laktát pozitívan kapcsolódik mind a BDNF, mind a VEGF szinthez edzés után, bár nem világos, hogy a laktát váltja-e ki ezeket a válaszokat. Ezenkívül rágcsálókban a testmozgás által kiváltott vér laktátszint-emelkedése növeli a TGF-et az agy CSF-ben. Ennek jelentősége lehet, mivel a TGF részt vesz a zsírral kapcsolatos energiaszubsztrátok mobilizálásában. A kutatók közvetett bizonyítékokkal rendelkeznek arra vonatkozóan, hogy az energiaszubsztrát-felhasználás a fitnesz tesztek során eltérhet az AD diagnózistól függően, amelyet később tárgyalunk. Ezenkívül rágcsálókban a TGF jelátvitel gátlása csökkentette a memória teljesítményét és a hosszú távú potencírozást. A zsíranyagcsere és jelátvitel másik modulátora az irisin. Az irisin egy viszonylag újonnan felismert hormon, amely mérsékelt intenzitású testmozgás során indukálódik, és összefüggésbe hozható a demencia kockázatának kitett idősebb felnőttek kognitív képességével. A kutatók és mások összefüggésbe hozták a glükózt az AD és az AD-vel kapcsolatos neuropatológia progressziójával, és kísérleti vizsgálatok során a kutatók azt figyelték meg, hogy a glükóz és az inzulin egyaránt akutan reagál a testmozgásra, az egyének között nagy eltérések mutatkoznak. Ezeknek a fontos testmozgással és megismeréssel kapcsolatos biomarkerek számszerűsítése javítani fogja az idős és az AD populációk akut edzésválaszának megértését. A vizsgálók számszerűsítik ezeket a laktátbilincs eljárás során. Ez lehetővé teszi a kutató számára, hogy megállapítsa, hogy a laktát maga tölt-e be jelzőmolekula funkciót, és befolyásolja-e más, testmozgással kapcsolatos biomarkerek szintjét, vagy ha ezekben a biomarkerekben az edzés által közvetített változás más útvonalakon keresztül történik.