切除可能なESCCを有する被験者におけるネオアジュバントニボルマブまたはプラセボと化学療法に続く手術およびアジュバント治療の研究

1. 背景 食道がんは世界で 7 番目に多いがんであり、毎年 50 万人以上が死亡しています。 最も一般的な組織型である ESCC の発生率は安定していますが、食道および胃食道接合部腺癌の発生率は西側諸国で増加し続けています。

   ネオアジュバント化学放射線療法とその後の手術は、特に西側諸国で、切除可能な局所進行食道がんまたは接合部がんの患者に対する標準治療となっています。 アジア（特に日本）では、JCOG9204 および JCOG9907 試験に基づいて、ステージ II/III ESCC の標準治療として nCT が考慮されています。 長期生存の観点から、nCRT/nCT の優位性はまだ解明されていません。 ステージ II/III の ESCC 患者で、複数のリンパ節病変を有する患者の場合、放射線療法が利用できないため、nCT の方が適切である可能性があります。

   術前の免疫チェックポイント阻害剤と化学療法を併用した後に局所進行した ESCC に対する手術を行った研究は限られています。 したがって、この研究では、ネオアジュバント療法レジメンとして、ニボルマブ 360 mg Q3W を標準化学療法と組み合わせて使用​​する予定です。

2. サンプルサイズ 予定のサンプルサイズは、約 81 人の被験者です。 サンプル サイズの計算は、当センター (復旦大学付属中山病院胸部外科) でのネオアジュバント療法の臨床研究の結果に基づいています。

   過去 2 年間で、約 85% の患者が手術を受け、肺がんにおけるネオアジュバント免疫療法の結果と組み合わせて、治療計画全体を完了することができます。 漸近法に基づいて計算すると、81 人の患者が 2:1 でニボルマブ/化学療法群と化学療法群に無作為に割り付けられ、片側 α 0.05 で pCR を達成する患者の割合で 21% の差を検出する検出力が 80% になります。 、ニボルマブ/化学療法グループで 25%、化学療法グループで 4% の pCR 率を仮定します。 10% のドロップ率を考慮すると、90 人の患者が登録されます。

   正当な理由として、実現可能性と安全性の評価の後、各グループにさらに10〜20人の被験者が追加される場合があります。

3. 研究プロセス 3.1 スクリーニング期間 1) CT/MRI、PET/CT、内視鏡検査、病理学的評価を含む腫瘍評価は、登録前 14 日以内に実施する必要があります。

2) 登録前 14 日以内に次の評価を実施する必要があります: 人口統計データ、付随する疾患/治療、完全な身体検査 (バイタルサイン、KPS スコア、身長、体重、および神経系の身体検査を含む)、臨床検査 (血液ルーチン / 生化学、糞便ルーチン + 潜血、尿ルーチン、凝固機能、腫瘍マーカー、甲状腺機能、B 型および C 型肝炎マーカー、心筋酵素スペクトル、T-SPOT、HIV 抗体)、心電図 (ECG)、心エコー検査、および妊娠検査（閉経が12ヶ月未満のすべての女性向け）。

3) 肺機能検査は、重度の呼吸器疾患を患っている、または根底にある癌とは無関係の重大な呼吸器症状を有する疑いがある、または知られている患者に対して実施されます。この研究に参加するのに適しています。

4) すべてのスクリーニング項目が終了した後、研究者はその結果/データを審査し、審査に合格した場合にのみ被験者を登録することができます。

5) 被験者は、特定の研究ステップに参加するために書面によるインフォームドコンセントを取得する必要があります。 (下表参照) 3.2 治療期間 ベースライン評価

1. インフォームド コンセントに署名してから 7 日以内にベースライン チェックを実施し、登録後 7 日以内に治療を実施する必要があります。
2. 治療前1週間以内に以下の評価を行う：バイタルサイン（体温、血圧、心拍数）、身体検査（PSスコア、身長、体重、各システムの身体検査を含む）、血液ルーチン/生化学的検査（クレアチニンクリアランス計算を含む） ）、凝固機能、糞便ルーチンと潜血、尿ルーチンと妊娠検査、腫瘍マーカー、甲状腺機能、B型およびC型肝炎マーカー、心筋酵素スペクトル、T-SPOT、HIV抗体、ECG、心臓超音波、肺機能。
3. 定期的な血液/生化学的検査を行う場合、ctDNA、TCR-Seq およびその他の分析のために 10ml の血液サンプルを採取し、必要に応じてさらなる実験のために組織サンプルを採取します。
4. 上記のスケジュールによると、スクリーニング期間にすでに臨床検査がある場合は、術前補助療法開始の7日前までに補助検査をベースラインとして使用でき、検査を繰り返す必要はありません。
5. スクリーニング期間中の腫瘍評価のベースラインとして、胸部 CT、PET/CT、および内視鏡検査を行います。

すべてのスクリーニング活動とベースライン評価が完了した後、スポンサーによって特定された適格な患者は投薬で治療され、研究中に治療オプションを変更することはできません。 治験責任医師が RECIST に基づいて疾患の進行を最初に評価した後、「疑似進行」の証拠があり、治験依頼者の同意と患者の同意書への再度の署名があれば、治療を継続できます。

安全性は、AE / SAE（毒性等級は、有害事象用語に関する国立がん研究所の共通基準[NCI-CTCAE]バージョン5.0に従って割り当てられます）および検査結果を監視することにより、研究全体で評価されます。 バイタル サイン、身体検査、ECOG スコアの変化、ECG 結果、およびその他のテストも安全性評価に使用されます。

3.3 試験治療後のフォローアップ期間

1. 所定の時間にフォローアップします (推奨される身体検査、腫瘍マーカー、胸部 CT および PET/CT)。 患者に再発の徴候 (関連する臨床症状など) がある場合は、治療中に追加の腫瘍評価が行われます。可能な再手術および/またはさらなる癌治療も文書化されています。
2. 腫瘍再発のないフォローアップ期間中は、他の細胞毒性薬は使用できません。
3. 指定日から±4週間以内に検査可能です。
4. 患者の再発と生存は、患者の死亡、患者の生存が確認された最後の日、または一次有効性分析の 1 年後まで追跡されます。

4. 有害作用 4.1 深刻な有害事象の収集と報告 100 日間の投薬中止を通じて研究に参加するという被験者の書面による同意に続いて発生するすべての深刻な有害事象 (SAE) は、関連するかどうかにかかわらず、BMS Worldwide Safety に報告する必要があります。薬を勉強する。 該当する場合は、フォローアップ プロトコルで指定された手順 (フォローアップ皮膚生検など) に関連する SAE を収集する必要があります。

4.2 非重篤な有害事象の収集と報告 非重篤な AE 情報の収集は、研究への参加に対する被験者の書面による同意に続いて開始する必要があります。 すべての非重篤な有害事象 (治療に関連すると見なされるものだけでなく) は、治療期間中、および研究治療の最終投与後最低 100 日間継続的に収集する必要があります。

重篤ではない AE は、解決または安定化するまで追跡するか、重篤になった場合は SAE として報告する必要があります。 治験薬の中断または中止の原因となる重篤でない AE についても、必要に応じて治験治療の終了時に存在するものについても追跡調査が必要です。

重篤ではない有害事象 (AE) は、契約で指定されているように、中間または最終研究報告書を介して BMS にまとめて提供されるか、または規制要件 [例: IND US 試験] の場合は、年次報告要件の一部として提供されます。

4.3 実験室試験の異常 研究の一部として記録されたすべての実験室試験結果は、機関の手順に従って記録する必要があります。 SAE を構成するテスト結果は文書化し、BMS に報告する必要があります。

以下の臨床検査値の異常は文書化し、適切に報告する必要があります。

臨床的に重要な検査結果、または SAE の定義を満たす検査結果 参加者が治験薬を中止または中断する必要があった検査異常 被験者が特定の矯正治療を受ける必要があった検査異常

4.4 その他の安全性に関する考慮事項 中間または最終の身体検査、心電図、X 線、およびその他の潜在的な安全性評価中に認められた重大な悪化は、これらの手順がプロトコルで必要とされているかどうかにかかわらず、深刻でないまたは深刻なものとして記録する必要があります。 AE、必要に応じて、それに応じて報告。

5. 研究データの統計分析 5.1 統計ソフトウェア すべての統計分析は、SPSS 24.0 統計分析ソフトウェア プログラミングを使用して計算されます。

5.2 記述統計 連続データ: ケース数 (欠損ケース数)、平均、中央値、標準偏差、P25、P75、最小値と最大値。カテゴリ データ: 頻度と対応するパーセンテージ。 主要な安全性エンドポイントについては、パーセンテージに加えて 95% CI を計算します。

5.3 統計的推論 すべての統計的検定は両側検定です。 0.05 未満の P 値は、統計的に有意と見なされます。 信頼区間 (CI) は 95% です。

主要エンドポイントの統計分析: pCR 率は、術後の病理学において完全な反応を示した分析母集団の被験者の割合として計算されます。

ベースライン変数と副次的エンドポイントの統計分析: 2 つの治療群の 3 年 OS 率は、Kaplan-Meier 法によって計算され、ログランク検定によって比較されます。 Cox 比例ハザード モデルを使用して、生存に依存しない要因を評価します。 連続変数は、独立サンプル t 検定または Wilcoxon 順位和検定によって調べられ、カテゴリ変数は、必要に応じて、ピアソン カイ 2 乗検定、フィッシャーの正確確率検定、または CMH カイ 2 乗検定によって比較されました。

5.4 中止患者の分析 登録、中止、削除、完了した患者の数、および各分析セットの数がリストされます。

6. 研究関連の倫理 6.1 現地の規制/ヘルシンキ宣言 研究者は、保護に関する国の規定に関係なく、この研究の実施がヘルシンキ宣言の原則またはその国の法律に完全に準拠していることを確認する必要があります。人権の。 研究は、「ICH ガイドライン フォー グッド クリニカル プラクティス」ICH 三者ガイドライン (1997 年 1 月)、または現地法のうち、より厳しい方に厳密に従う必要があります。

6.2 倫理委員会による審査 このプロトコル、書面によるインフォームド コンセント、および被験者に直接関連するデータは倫理委員会に提出する必要があり、正式な研究は倫理委員会から書面による承認を得た後にのみ実施できます。 研究者は、年次研究報告書を少なくとも年 1 回（該当する場合）倫理委員会に提出しなければなりません。 研究が中断および/または完了した場合、研究者は倫理委員会に書面で通知する必要があります。研究者は、倫理委員会へのすべての変更 (プロトコルおよび/またはインフォームド コンセントの修正など) を倫理委員会に速やかに報告する必要があります。対象への差し迫ったリスク。 そのような場合、倫理委員会に通知されます。

6.3 インフォームドコンセント 治験責任医師は、被験者またはその法定代理人に、倫理委員会によって承認されたわかりやすいインフォームドコンセントフォームを提供し、被験者またはその法定代理人に研究を検討するのに十分な時間を与えなければなりません。 署名された書面によるインフォームドコンセントが得られるまで、被験者は登録されないものとします。 参加者の参加中、対象者にはインフォームド コンセントのすべての更新版と書面による情報が提供されます。 インフォームド コンセント フォームは、将来の参考のために臨床試験の重要な文書として保管する必要があります。

7. 薬物および検体の管理 7.1 治験薬の管理 7.1.1 保管 ニボルマブ注射液は、透明から乳白色、無色から淡黄色の液体で、小さな (まれな) 粒子がある場合があります。 40mg/4mLと100mg/10mLに分かれた2つの仕様。 遮光し、凍結しないように2～8℃で保管・輸送してください。

7.1.2 インベントリ ニボルマブはスポンサーから提供されます。 研究センターは、双方向フィードバック技術（IRT）を通じてニボルマブの受領を確認し、輸送条件と内容を確認します。 輸送中に破損または紛失した医薬品は、交換されます。 ニボルマブは、研究センターの標準操作手順に従って研究センターで処理されるか、適切な記録とともにスポンサーに返却されます。 薬物を破壊する研究センターの方法は、スポンサーによって承認されなければなりません。 研究センターは、薬物を廃棄する前にスポンサーから書面による許可を得なければならず、薬物の廃棄は適切なフォームに記録されなければなりません。 受け取った、配布した、返却した、廃棄したすべての医薬品の正確な記録は、研究センターの医薬品在庫ログに記録する必要があります。

7.2 検体管理 当院の病理検査室では、基準となる患者の病理検体や血液検体、外科手術用の病理検体に統一番号を振って適切に保管します。

8. 守秘義務 本事業の研究成果は医学雑誌等に掲載されることがありますが、患者様の情報は法律の定めるところにより秘密厳守し、患者様の個人情報は法律の定めがない限り漏洩いたしません。 必要に応じて、政府の管理部門、病院の倫理委員会、およびその関係者は、必要に応じて患者データを参照することがあります。