Studie av Neoadjuvant Nivolumab eller Placebo Plus kemoterapi följt av kirurgi och adjuvant behandling hos patienter med resektabel ESCC

1. Bakgrund Matstrupscancer, den 7:e vanligaste cancerformen globalt, står för mer än en halv miljon dödsfall varje år. Förekomsten av ESCC, den vanligaste histologiska typen, har varit stabil, medan förekomsten av adenokarcinom i matstrupe och gastroesofageal junction fortsätter att öka i västländer.

   Neoadjuvant kemoradioterapi följt av kirurgi har blivit en standardvård för patienter med lokalt avancerad resektabel esofagus- eller junctional cancer, särskilt i västländer. I Asien (särskilt Japan) anses nCT vara standardvården för steg II/III ESCC baserat på JCOG9204- och JCOG9907-studier. Överlägsenheten av nCRT/nCT, vad gäller långsiktig överlevnad, återstår att belysa. För stadium II/III ESCC-patienter med flera stationer av lymfkörtlar involverade, kan nCT vara mer lämplig för otillgänglighet av strålbehandling.

   Det finns endast begränsade studier på preoperativ immun checkpoint-hämmare i kombination med kemoterapi följt av operation för lokalt avancerad ESCC. Därför avser denna studie att använda Nivolumab 360 mg Q3W kombinerat med standardkemoterapi som neoadjuvant behandlingsregimen.

2. Provstorlek Den planerade urvalsstorleken är cirka 81 försökspersoner. Beräkningarna av urvalsstorleken är baserade på resultaten av klinisk forskning inom neoadjuvant terapi i vårt centrum (avdelningen för thoraxkirurgi, Zhongshan-sjukhuset som är anslutet till Fudan University).

   Under de senaste två åren har cirka 85 % av patienterna kunnat opereras och fullfölja hela behandlingsplanen, i kombination med resultaten av neoadjuvant immunterapi vid lungcancer. Beräknat baserat på en asymptotisk metod kommer 81 patienter att randomiseras 2:1 till Nivolumab/Chemo och Chemo-gruppen, med 80 % förmåga att upptäcka en 21 % skillnad i andelen patienter som uppnår en pCR vid ett ensidigt α på 0,05 , med antagande av en pCR-hastighet på 25 % i Nivolumab/Chemo-gruppen och 4 % i Chemo-gruppen. Med tanke på en nedgång på 10 % kommer 90 patienter att skrivas in.

   10-20 fler ämnen kan läggas till varje grupp efter utvärdering av genomförbarhet och säkerhet som motivering.

3. Forskningsprocess 3.1 Screeningperiod 1) Tumörutvärdering, inklusive CT/MRT, PET/CT, endoskopi och patologisk utvärdering bör utföras inom 14 dagar före inskrivning.

2) Följande bedömningar bör utföras inom 14 dagar före inskrivningen: demografiska data, samtidiga sjukdomar/behandlingar, fullständig fysisk undersökning (inklusive vitala tecken, KPS-poäng, längd, vikt och fysisk undersökning av nervsystemet), laboratorietester (blod). rutin/biokemisk, fekal rutin + ockult blod, urinrutin, koagulationsfunktion, tumörmarkörer, sköldkörtelfunktion, hepatit B- och C-markörer, myokardenzymspektrum, T-SPOT, HIV-antikroppar), elektrokardiogram (EKG), ekokardiografi och graviditetstest (för alla kvinnor med klimakteriet mindre än 12 månader).

3) Lungfunktionstester kommer att utföras på patienter som misstänks eller är kända för att ha allvarlig luftvägssjukdom eller har betydande luftvägssymtom som inte är relaterade till underliggande cancer, inklusive men inte begränsat till spirometritester och bedömning av lungspridning under screeningsperioden för att hjälpa till att avgöra om det är lämpligt att delta i denna studie.

4) Efter att alla screeningsobjekt har slutförts måste forskaren granska resultaten/data, och försökspersonerna kan endast registreras efter att ha klarat granskningen.

5) Försökspersoner måste erhålla skriftligt informerat samtycke för att delta i specifika forskningssteg. (Se tabell nedan) 3.2 Behandlingsperiod Baslinjebedömning

1. Baslinjekontrollen utförs inom 7 dagar efter undertecknandet av det informerade samtycket, och behandlingen måste utföras inom 7 dagar efter inskrivningen.
2. Gör följande bedömningar inom 1 vecka före behandling: vitala tecken (temperatur, blodtryck, hjärtfrekvens), fysisk undersökning (inklusive PS-poäng, längd, vikt, fysisk undersökning av varje system), blodrutin/biokemisk undersökning (inklusive kreatininclearance Beräkning ), koagulationsfunktion, fekal rutin och ockult blod, urinrutin och graviditetstest, tumörmarkörer, sköldkörtelfunktion, hepatit B- och C-markörer, myokardenzymspektrum, T-SPOT, HIV-antikroppar, EKG, hjärtultraljud, lungfunktion.
3. När du utför rutinmässig blod-/biokemisk undersökning, ta 10 ml blodprover för ctDNA, TCR-Seq och annan analys, och om nödvändigt, ta vävnadsprover för ytterligare experiment.
4. Enligt ovanstående schema, om det redan finns laboratorietester under screeningperioden, kan hjälptesten användas som baslinje inom 7 dagar före starten av neoadjuvant terapi, och det finns inget behov av att upprepa testerna.
5. Ta bröst-CT, PET/CT och endoskopi som baslinje för tumörutvärdering under screeningsperioden.

Efter att ha genomfört alla screeningaktiviteter och baslinjebedömningar kommer kvalificerade patienter som identifierats av sponsorn att behandlas med mediciner, och behandlingsalternativen kommer inte att tillåtas ändras under studien. Efter utredarens första utvärdering av sjukdomsprogression baserat på RECIST kan behandlingen fortsätta om det finns tecken på "pseudoprogression" och sponsorns samtycke och patientens undertecknande av samtyckesformuläret igen.

Säkerheten kommer att bedömas under hela studien genom att övervaka AE/SAE (toxicitetsgraderna tilldelas enligt National Cancer Institutes Common Criteria for Adverse Events Terminology [NCI-CTCAE] version 5.0) och laboratorieresultat. Vitala tecken, fysisk undersökning, förändringar i ECOG-poäng, EKG-resultat och andra tester kommer också att användas för säkerhetsbedömning.

3.3 Uppföljningsperiod efter studiebehandling

1. Uppföljning vid föreskriven tid (rekommenderad fysisk undersökning, tumörmarkörer, bröst-CT och PET/CT). Om patienten har tecken på återfall (såsom relaterade kliniska manifestationer) görs ytterligare tumörutvärderingar under behandlingen; eventuella reoperationer och/eller ytterligare cancerbehandlingar dokumenteras också.
2. Under uppföljningsperioden utan tumörrecidiv är andra cellgifter inte tillåtna.
3. Besiktning kan utföras inom ± 4 veckor från angivet datum.
4. Patientåterfall och överlevnad kommer att följas fram till patientens död, det sista datumet då patienten är känd för att överleva, eller 1 år efter den primära effektivitetsanalysen.

4. Biverkningar 4.1 ALLVARLIGA BIVERKNINGAR INSAMLING OCH RAPPORTERING Alla allvarliga biverkningar (SAE) som inträffar efter försökspersonens skriftliga samtycke till att delta i studien under 100 dagar efter upphörande av doseringen måste rapporteras till BMS Worldwide Safety, oavsett om det är relaterade eller inte relaterade att studera droger. Om tillämpligt måste SAE samlas in som hänför sig till varje uppföljningsprotokoll specificerad procedur (t.ex. en uppföljande hudbiopsi).

4.2 ICKE ALLVARLIGA BIVERKNINGAR INSAMLING OCH RAPPORTERING Insamlingen av icke-allvarlig AE-information bör påbörjas efter försökspersonens skriftliga medgivande att delta i studien. Alla icke allvarliga biverkningar (inte bara de som anses vara behandlingsrelaterade) bör samlas in kontinuerligt under behandlingsperioden och i minst 100 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Icke-allvarliga biverkningar ska följas till upplösning eller stabilisering, eller rapporteras som SAE om de blir allvarliga. Uppföljning krävs också för icke-allvarliga biverkningar som orsakar avbrott eller utsättande av studieläkemedlet och för de som är närvarande vid slutet av studiebehandlingen när så är lämpligt.

Icke-allvarliga biverkningar (AE) ska tillhandahållas BMS sammantaget via interims- eller slutstudierapporter enligt avtalet eller, om ett regulatoriskt krav [t.ex. IND US-prövning] som en del av ett årligt rapporteringskrav.

4.3 ONORMALITETER I LABORATORIETEST Alla laboratorietestresultat som fångas in som en del av studien ska registreras enligt institutionella procedurer. Testresultat som utgör SAE bör dokumenteras och rapporteras till BMS som sådana.

Följande laboratorieavvikelser bör dokumenteras och rapporteras på lämpligt sätt:

alla laboratorietestresultat som är kliniskt signifikanta eller som uppfyller definitionen av en SAE varje laboratorieavvikelse som krävde att deltagaren fick avbryta studieläkemedlet eller avbryta laboratorieavvikelser som krävde att försökspersonen fick specifik korrigerande terapi.

4.4 ÖVRIGA SÄKERHETSFÖRESKRIFTER Varje betydande försämring som noteras under interimistiska eller slutliga fysiska undersökningar, elektrokardiogram, röntgenstrålar och andra potentiella säkerhetsbedömningar, oavsett om dessa procedurer krävs enligt protokollet eller inte, ska också registreras som en icke allvarlig eller allvarlig AE, i förekommande fall, och rapporterade i enlighet med detta.

5. Statistisk analys av forskningsdata 5.1 Statistisk programvara All statistisk analys kommer att beräknas med hjälp av SPSS 24.0 statistisk analysprogramvara.

5.2 Beskrivande statistik Kontinuerlig data: antal fall (antal saknade fall), medelvärde, median, standardavvikelse, P25, P75, minimum och maximum; Kategoriska data: frekvens och motsvarande procentsatser. För primär säkerhetsändpunkt, beräkna 95 % CI utöver procentsatsen.

5.3 Statistisk slutledning Alla statistiska test är dubbelsidiga. P-värden mindre än 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikanta. Konfidensintervallet (CI) är 95 %.

Statistisk analys för primär endpoint: pCR-frekvenser kommer att beräknas som andelen försökspersoner i analyspopulationen som har ett fullständigt svar i postoperativ patologi.

Statistisk analys för baslinjevariabler och sekundära effektmått: 3-års OS-frekvenserna i de två behandlingsarmarna kommer att beräknas med Kaplan-Meier-metoden och jämföras med log rank test. Cox proportional hazard-modell kommer att användas för att utvärdera de överlevnadsoberoende faktorerna. Kontinuerliga variabler undersöktes med oberoende prov t-test eller Wilcoxon rank-summetest, och kategoriska variabler jämfördes med Pearson chi-kvadrattest, Fishers exakta test eller CMH chi-kvadrattest som lämpligt.

5.4 Analys av patienter som tar ut patienter Antalet patienter som är inskrivna, uttagna, avlägsnade, slutförda och antalet av varje analysuppsättning kommer att listas.

6. Forskningsrelaterad etik 6.1 Lokala regler / Helsingforsdeklaration Forskare bör säkerställa att genomförandet av denna forskning är i full överensstämmelse med principerna i Helsingforsdeklarationen eller lagen i landet i landet, oavsett landets bestämmelser om skyddet mänskliga rättigheter. Forskningen måste strikt följa "ICH guideline for Good Clinical Practice" ICH Tripartite Guideline (januari 1997), eller lokal lag, beroende på vilken som är strängast.

6.2 Granskning av etikkommittén Detta protokoll, skriftligt informerat samtycke och data som är direkt relaterade till ämnet måste lämnas till etikkommittén, och formell forskning kan endast utföras efter att ha erhållit skriftligt godkännande från den etiska kommittén. Forskaren ska lämna en årlig forskningsrapport till Etikkommittén minst en gång per år (om tillämpligt). När studien avbryts och/eller avslutas måste forskaren skriftligen meddela den etiska kommittén; forskaren måste omedelbart rapportera alla ändringar till den etiska kommittén (såsom ändringar i protokollet och/eller informerat samtycke) till den etiska kommittén, och dessa ändringar ska inte implementeras förrän de har godkänts av kommissionen, förutom ändringar som görs för att eliminera uppenbara och omedelbara risker för ämnet. I sådana fall kommer etikkommittén att underrättas.

6.3 Informerat samtycke Utredaren måste förse försökspersonen eller hans eller hennes juridiska ombud med ett lättförståeligt, informerat samtyckesformulär som godkänts av den etiska kommittén, och ge försökspersonen eller hans eller hennes juridiska ombud tillräckligt med tid för att överväga studien. Ämnen ska inte registreras förrän ett undertecknat skriftligt informerat samtycke har erhållits. Under deltagarens deltagande kommer försökspersonen att förses med alla uppdaterade versioner av informerat samtycke och skriftlig information. Det informerade samtyckesformuläret bör förvaras som ett viktigt dokument för den kliniska prövningen för framtida referens.

7. Läkemedels- och provhantering 7.1 Hantering av prövningsläkemedel 7.1.1 Förvaring Nivolumab injektion är klar till opaliserande, färglös till ljusgul vätska och det kan finnas små (sällsynta) partiklar. Uppdelad i 40mg / 4mL och 100mg / 10mL två specifikationer. Förvara och transportera vid 2 till 8 ℃ skyddad från ljus, frys inte.

7.1.2 Inventering Nivolumab kommer att tillhandahållas av sponsorn. Forskningscentret kommer att bekräfta mottagandet av nivolumab genom interaktiv återkopplingsteknologi (IRT), och bekräfta transportförhållandena och innehållet. Alla läkemedel som skadas eller försvinner under transporten kommer att ersättas. Nivolumab kommer att behandlas vid forskningscentret i enlighet med standardprocedurerna för forskningscentret eller returneras till sponsorn med lämpliga uppgifter. Forskningscentrets metod att förstöra läkemedlet ska godkännas av sponsorn. Forskningscentret måste inhämta skriftligt tillstånd från sponsorn innan läkemedlet förstörs och läkemedlets förstörelse ska registreras på lämplig blankett. Noggranna register över alla läkemedel som tas emot, distribueras, returneras och kasseras bör registreras i forskningscentrets läkemedelsinventeringslogg.

7.2 Provhantering Baslinjepatologiska prover och blodprover från patienter, kirurgiska patologiska prover kommer att vara enhetligt numrerade och korrekt lagrade i patologilaboratoriet på vårt sjukhus.

8. Sekretessåtgärder Resultaten av forskningen genom detta projekt kan publiceras i medicinska tidskrifter, men vi kommer att hålla patientinformation konfidentiell enligt lag, och patienternas personliga information kommer inte att läckas ut om det inte krävs enligt relevanta lagar. Vid behov kan statliga ledningsavdelningar och sjukhusets etiska kommittéer och deras relaterade personal konsultera patientdata vid behov.