Studie neoadjuvantní chemoterapie Nivolumab nebo Placebo Plus s následnou operací a adjuvantní léčbou u subjektů s resekabilním ESCC

1. Pozadí Rakovina jícnu, celosvětově 7. nejčastější rakovina, má na svědomí více než půl milionu úmrtí ročně. Incidence ESCC, nejběžnějšího histologického typu, je stabilní, zatímco incidence adenokarcinomů jícnu a gastroezofageální junkce v západních zemích nadále stoupá.

   Neoadjuvantní chemoradioterapie s následnou operací se zejména v západních zemích stala standardem péče o pacienty s lokálně pokročilým resekabilním karcinomem jícnu nebo junkce. V Asii (zejména v Japonsku) je nCT považováno za standard péče pro ESCC stadia II/III na základě studií JCOG9204 a JCOG9907. Nadřazenost nCRT/nCT, pokud jde o dlouhodobé přežití, zbývá objasnit. Pro pacienty ESCC stadia II/III s postižením více stanic lymfatických uzlin může být nCT vhodnější pro nedostupnost radioterapie.

   Existují pouze omezené studie o předoperačním inhibitoru imunitního kontrolního bodu v kombinaci s chemoterapií s následnou operací pro lokálně pokročilé ESCC. Záměrem této studie je proto použít Nivolumab 360 mg Q3W v kombinaci se standardní chemoterapií jako režim neoadjuvantní terapie.

2. Velikost vzorku Plánovaná velikost vzorku je přibližně 81 subjektů. Výpočty velikosti vzorku vycházejí z výsledků klinického výzkumu neoadjuvantní terapie v našem centru (Klinika hrudní chirurgie, Nemocnice Zhongshan přidružená k Univerzitě Fudan).

   V posledních dvou letech může asi 85 % pacientů podstoupit operaci a dokončit celý léčebný plán v kombinaci s výsledky neoadjuvantní imunoterapie u karcinomu plic. Podle výpočtu na základě asymptotické metody bude 81 pacientů randomizováno v poměru 2:1 do skupiny Nivolumab/Chemo a Chemo, s 80% schopností detekovat 21% rozdíl v podílu pacientů, kteří dosáhli pCR při jednostranném α 0,05 za předpokladu míry pCR 25 % ve skupině Nivolumab/Chemo a 4 % ve skupině Chemo. Vzhledem k 10% poklesu bude zařazeno 90 pacientů.

   Po vyhodnocení proveditelnosti a bezpečnosti může být do každé skupiny přidáno dalších 10-20 subjektů jako zdůvodnění.

3. Výzkumný proces 3.1 Screeningové období 1) Vyhodnocení nádoru, včetně CT/MRI, PET/CT, endoskopie a patologického hodnocení by mělo být provedeno do 14 dnů před zařazením.

2) Následující hodnocení by měla být provedena do 14 dnů před zápisem: demografické údaje, doprovodná onemocnění/léčba, úplné fyzické vyšetření (včetně vitálních funkcí, skóre KPS, výšky, hmotnosti a fyzikálního vyšetření nervového systému), laboratorní testy (krev rutina / biochemická, fekální rutina + skrytá krev, moč, koagulační funkce, nádorové markery, funkce štítné žlázy, markery hepatitidy B a C, spektrum enzymů myokardu, T-SPOT, HIV protilátky), elektrokardiogram (EKG), echokardiografie a těhotenské testy (pro všechny ženy s menopauzou kratší než 12 měsíců).

3) U pacientů, u kterých je podezření nebo je známo, že mají závažné respirační onemocnění nebo mají významné respirační symptomy nesouvisející se základním nádorovým onemocněním, budou provedeny testy plicních funkcí, včetně mimo jiné spirometrických testů a posouzení rozptylu v plicích během období screeningu, které pomohou určit, zda je vhodné se této studie zúčastnit.

4) Po dokončení všech položek screeningu musí výzkumník zkontrolovat výsledky/data a subjekty mohou být zapsány až po absolvování kontroly.

5) Subjekty jsou povinny získat písemný informovaný souhlas s účastí na jakýchkoli konkrétních výzkumných krocích. (Viz tabulka níže) 3.2 Období léčby Základní hodnocení

1. Základní kontrola se provádí do 7 dnů po podepsání informovaného souhlasu a léčba musí být provedena do 7 dnů po zařazení.
2. Během 1 týdne před léčbou proveďte následující hodnocení: vitální funkce (teplota, krevní tlak, srdeční frekvence), fyzikální vyšetření (včetně skóre PS, výška, hmotnost, fyzikální vyšetření každého systému), krevní rutinní / biochemické vyšetření (včetně výpočtu clearance kreatininu ), koagulační funkce, běžná fekální a skrytá krev, močový a těhotenský test, nádorové markery, funkce štítné žlázy, markery hepatitidy B a C, spektrum enzymů myokardu, T-SPOT, HIV protilátky, EKG, ultrazvuk srdce, funkce plic.
3. Při provádění rutinního krevního/biochemického vyšetření odeberte 10ml krevní vzorky pro ctDNA, TCR-Seq a další analýzu a v případě potřeby odeberte vzorky tkáně pro další experimenty.
4. Podle výše uvedeného schématu, pokud již ve screeningovém období existují laboratorní testy, lze pomocné testy použít jako výchozí do 7 dnů před zahájením neoadjuvantní terapie a není třeba testy opakovat.
5. Vezměte CT hrudníku, PET/CT a endoskopii jako výchozí bod pro hodnocení nádoru během období screeningu.

Po dokončení všech screeningových aktivit a základních hodnocení budou způsobilí pacienti identifikovaní sponzorem léčeni léky a možnosti léčby se během studie nebudou moci měnit. Po prvním zhodnocení progrese onemocnění zkoušejícím na základě RECIST lze v léčbě pokračovat, pokud existuje důkaz o „pseudoprogresi“ a souhlas zadavatele a opětovné podepsání formuláře souhlasu pacientem.

Bezpečnost bude v průběhu studie hodnocena monitorováním AE / SAE (stupně toxicity jsou přiřazeny podle Common Criteria for Adverse Events Terminology [NCI-CTCAE] verze 5.0 National Cancer Institute's National Cancer Institute) a laboratorních výsledků. K posouzení bezpečnosti budou také použity vitální funkce, fyzikální vyšetření, změny skóre ECOG, výsledky EKG a další testy.

3.3 Období sledování po studijní léčbě

1. Sledování v předepsaný čas (doporučené fyzikální vyšetření, nádorové markery, CT hrudníku a PET/CT). Pokud má pacient známky recidivy (jako jsou související klinické projevy), provádějí se během léčby další vyšetření nádoru; jsou také dokumentovány možné reoperace a/nebo další léčba rakoviny.
2. Během období sledování bez recidivy nádoru nejsou povolena jiná cytotoxická činidla.
3. Kontrolu lze provést do ± 4 týdnů od uvedeného data.
4. Recidiva a přežití pacienta budou sledovány až do pacientovy smrti, posledního data, kdy je známo, že pacient přežil, nebo 1 rok po primární analýze účinnosti.

4. Nežádoucí účinek 4.1 SBĚR A HLÁŠENÍ VÁŽNÝCH NEŽÁDOUCÍCH PŘÍHODŮ Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE), které se vyskytnou po písemném souhlasu subjektu s účastí ve studii do 100 dnů od přerušení podávání, musí být hlášeny BMS Worldwide Safety, ať už souvisejí nebo nesouvisejí. studovat drogu. Je-li to vhodné, musí být shromážděny SAE, které se týkají jakéhokoli postupu stanoveného protokolem následné kontroly (např. následná biopsie kůže).

4.2 SBĚR A HLÁŠENÍ NEZÁVAŽNÝCH NEŽÁDOUCÍCH PŘÍHODŮ Sběr informací o nezávažných AE by měl začít po písemném souhlasu subjektu s účastí ve studii. Všechny nezávažné nežádoucí příhody (nejen ty, které se považují za související s léčbou) by měly být shromažďovány průběžně během období léčby a po dobu minimálně 100 dnů po poslední dávce studované léčby.

Nezávažné AE by měly být sledovány do vyřešení nebo stabilizace nebo hlášeny jako SAE, pokud se stanou vážnými. Sledování je také vyžadováno u nezávažných AE, které způsobují přerušení nebo ukončení podávání studovaného léku, au těch, které jsou přítomny na konci studijní léčby, podle potřeby.

Nezávažné nežádoucí příhody (AE) mají být poskytovány BMS souhrnně prostřednictvím průběžných nebo závěrečných zpráv o studii, jak je specifikováno ve smlouvě, nebo, pokud je to regulační požadavek [např. studie IND US] jako součást požadavku na každoroční hlášení.

4.3 ABNORMALITY LABORATORNÍCH TESTŮ Všechny výsledky laboratorních testů zachycené jako součást studie by měly být zaznamenány podle institucionálních postupů. Výsledky testů, které představují SAE, by měly být zdokumentovány a oznámeny BMS jako takové.

Následující laboratorní abnormality by měly být zdokumentovány a náležitě hlášeny:

jakýkoli výsledek laboratorního testu, který je klinicky významný nebo splňuje definici SAE, jakákoli laboratorní abnormalita, která vyžadovala, aby účastník vysadil studovaný lék, nebo přerušil jakoukoli laboratorní abnormalitu, která vyžadovala, aby subjekt dostal specifickou korekční terapii.

4.4 DALŠÍ BEZPEČNOSTNÍ POZNÁMKY Jakékoli významné zhoršení zaznamenané během průběžných nebo závěrečných fyzikálních vyšetření, elektrokardiogramů, rentgenových snímků a jakýchkoli dalších potenciálních bezpečnostních hodnocení, ať už tyto postupy protokol vyžaduje či nikoli, by mělo být rovněž zaznamenáno jako nezávažné nebo závažné. AE, pokud je to vhodné, a odpovídajícím způsobem hlášeny.

5. Statistická analýza výzkumných dat 5.1 Statistický software Veškeré statistické analýzy budou vypočítány pomocí softwarového programování pro statistickou analýzu SPSS 24.0.

5.2 Popisná statistika Průběžná data: počet případů (počet chybějících případů), průměr, medián, směrodatná odchylka, P25, P75, minimum a maximum; Kategoriální údaje: četnost a odpovídající procenta. Pro primární cílový bod bezpečnosti vypočítejte kromě procenta také 95% CI.

5.3 Statistická inference Všechny statistické testy jsou oboustranné. Hodnoty P menší než 0,05 budou považovány za statisticky významné. Interval spolehlivosti (CI) je 95 %.

Statistická analýza pro primární cílový bod: míra pCR bude vypočtena jako podíl subjektů v populaci analýzy, které mají kompletní odpověď v pooperační patologii.

Statistická analýza výchozích proměnných a sekundárních koncových bodů: 3leté míry OS ve dvou léčebných ramenech budou vypočteny Kaplan-Meierovou metodou a porovnány log rank testem. K hodnocení faktorů nezávislých na přežití bude použit Coxův model proporcionálního rizika. Spojité proměnné byly zkoumány nezávislým vzorkovým t-testem nebo Wilcoxonovým rank-sum testem a kategorické proměnné byly porovnávány Pearsonovým chí-kvadrát testem, Fisherovým exaktním testem nebo CMH chí-kvadrát testem podle potřeby.

5.4 Analýza vyřazených pacientů Bude uveden počet pacientů, kteří jsou zapsáni, staženi, odstraněni, dokončeni a počet každého analytického souboru.

6. Etika související s výzkumem 6.1 Místní předpisy / Helsinská deklarace Výzkumníci by měli zajistit, aby provádění tohoto výzkumu bylo v plném souladu s principy Helsinské deklarace nebo s právem země v dané zemi, bez ohledu na ustanovení země o ochraně lidských práv. Výzkum se musí přísně řídit „Směrnicí ICH pro správnou klinickou praxi“ Tripartitní směrnicí ICH (leden 1997) nebo místními zákony, podle toho, co je přísnější.

6.2 Přezkoumání etickou komisí Tento protokol, písemný informovaný souhlas a údaje přímo související se subjektem musí být předloženy etické komisi a formální výzkum lze provádět pouze po obdržení písemného souhlasu etické komise. Výzkumník musí předkládat výroční zprávu o výzkumu Etické komisi alespoň jednou ročně (pokud je to relevantní). Když je studium pozastaveno a/nebo ukončeno, musí to výzkumník písemně oznámit etické komisi; výzkumník musí bezodkladně nahlásit etické komisi všechny změny (jako jsou dodatky k protokolu a/nebo informovaný souhlas) etické komisi a Tyto změny nebudou provedeny, dokud nebudou schváleny Komisí, s výjimkou změn provedených za účelem odstranění zjevných a bezprostřední rizika pro subjekt. V takových případech bude Etická komise informována.

6.3 Informovaný souhlas Zkoušející musí subjektu nebo jeho zákonnému zástupci poskytnout snadno srozumitelný, informovaný souhlas schválený etickou komisí a poskytnout subjektu nebo jeho zákonnému zástupci dostatek času na zvážení studie. Subjekty nebudou zapsány, dokud nezíská podepsaný písemný informovaný souhlas. Během účasti účastníka budou subjektu poskytovány všechny aktualizované verze informovaného souhlasu a písemné informace. Formulář informovaného souhlasu by měl být uchován jako důležitý dokument klinického hodnocení pro budoucí použití.

7. Management léků a vzorků 7.1 Management zkušebních léků 7.1.1 Uchovávání Injekce nivolumabu je čirá až opaleskující, bezbarvá až světle žlutá tekutina a mohou v ní být malé (vzácné) částice. Rozděleno na dvě specifikace 40 mg / 4 ml a 100 mg / 10 ml. Skladujte a přepravujte při teplotě 2 až 8 °C, chraňte před světlem, nezmrazujte.

7.1.2 Zásoby Nivolumabu poskytne sponzor. Výzkumné centrum potvrdí příjem nivolumabu prostřednictvím interaktivní zpětné vazby (IRT) a potvrdí přepravní podmínky a obsah. Všechny léky, které se během přepravy poškodí nebo ztratí, budou nahrazeny. Nivolumab bude zpracován ve výzkumném centru v souladu se standardními provozními postupy výzkumného centra nebo bude vrácen zadavateli s příslušnými záznamy. Metoda výzkumného centra, jak lék zničit, musí být schválena zadavatelem. Výzkumné centrum musí před zničením léku získat písemné povolení od zadavatele a zničení léku musí být zaznamenáno na příslušném formuláři. Přesné záznamy o všech přijatých, distribuovaných, vrácených a zlikvidovaných drogách by měly být zaznamenány v deníku drogové inventury výzkumného střediska.

7.2 Správa vzorků Základní patologické vzorky a krevní vzorky pacientů, chirurgické patologické vzorky budou jednotně očíslovány a řádně uloženy v patologické laboratoři naší nemocnice.

8. Opatření na ochranu důvěrnosti Výsledky výzkumu provedeného v rámci tohoto projektu mohou být publikovány v lékařských časopisech, ale budeme udržovat informace o pacientech v tajnosti, jak to vyžaduje zákon, a osobní údaje pacientů nebudou unikat, pokud to nevyžadují příslušné zákony. V případě potřeby mohou vládní oddělení a etické komise nemocnic a jejich související pracovníci podle potřeby konzultovat údaje o pacientech.